帕金森病的經顱重復磁刺激治療

王含

帕金森病的經顱重復磁刺激治療

王含

王含 教授

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種慢性進展性的神經系統變性病。現有的治療手段主要包括藥物治療和手術治療，旨在改善患者的癥狀，使其生活質量得到長期改善。最新的治療指南［1］強調應對PD進行全面綜合性治療，運動康復、心理、照料等均是治療的有益補充。做為康復治療的一部分，經顱 重復磁刺激（repetitive transcranialmagnetic stimulation，rTMS）的作用近年來逐漸被人們所認識。本文將對該方法在PD中的應用進行綜述。

1 rTMS的基本原理和參數

rTMS誕生于上世紀80年代末期，是在單脈沖經顱磁刺激（TMS）基礎上衍生出來的一種無創性技術手段。是利用通電線圈在顱骨表面對大腦皮層某些區域進行一定頻率的磁脈沖刺激，使刺激部位的皮層神經元內產生感應電流，進而在刺激局部和功能相關區域［2］引起細胞生理和功能改變的一種方法［3］。單脈沖TMS和rTMS的最大區別在于，前者主要用于診斷和評估運動皮層的興奮性，后者因具有相對持久的效應，故對于某些神經系統疾病及精神類疾病有潛在的治療價值。

雖然叫做磁刺激，但是效應的產生實際上經歷了電-磁和磁-電的2次轉換：第1次轉換使刺激線圈內產生磁場，第2次轉換在線圈下的皮層產生感應電場，從而引起皮層神經元軸突的去極化。經歷2次轉換后，電流的強度大大降低，線圈內的電流強度可達160 A/μs，皮層內誘導電流的強度約為 15～20 mA/μs，故而較電刺激具有更好的安全性。

rTMS的參數很多，幾個重要的基本參數包括頻率、強度、時間間隔和刺激總量。通常認為頻率≤1 Hz為低頻刺激，對皮層具有短暫的抑制作用；＞1 Hz為高頻刺激，＞5 Hz對皮層具有興奮作用。強度的評價一般以靜息運動閾值（resting motor threshold，rMT）為參照，rMT是指能在連續10次單脈沖磁刺激中引出至少5次波幅≥10μV的MEP波形的最小刺激強度。也有使用易化狀態下的運動閾值（active motor threshold，AMT）。高于rMT的為閾上刺激，反之則為閾下刺激。rTMS對皮層的興奮或抑制作用不僅取決于頻率，也與刺激部位、刺激部位所處的狀態、是否有自主活動以及活動的類型（周期性活動或強直性活動）有關［3］。評價的時間（刺激當時或之后）也對實際的評估效果有影響。

2 rTMS治療PD的機制研究

到目前為止，機制尚不清楚，多數機制研究涉及2種理論：重塑和環路。神經重塑是指神經元在受到一定刺激后，自身結構和功能發生可持續性調整效應的一種能力。在神經生理方面，這種重塑效應表現為長程抑制（long-term depression，LTD）和 長 程 易 化 （long-term potentiation，LTP）。LTD與LTP與大腦的學習功能密切相關。總的來說，低頻刺激將導致局部運動閾值升高，興奮性降低，產生LTD樣效應；反之，高頻刺激將導致閾值降低，興奮性增高，產生 LTP樣效應［3］。Francesca等［4］曾對16例病情中度的PD和健康對照進行了配對組合刺激 （pairedassociative stimulation，PAS），發現關期的 PD患者運動皮層明顯缺乏LTP樣的可塑性。因此，理論上rTMS可以根據病理狀態下某處腦區興奮性的改變進行相應的調整，使之恢復平衡。

另一方面，大腦內存在默認網絡，經典的網絡是紋狀體-丘腦-皮層 環 路 （striato-thalamo-cortical，STC）和皮層-丘腦-小腦環路（cerebello-thalamo-cortical，CTC）。有研究表明PD患者腦內的這些網絡發生了病理生理改變［5-7］。例如，研究發現PD組的運動皮層活動較對照組增多，腦部刺激技術可能作用于額葉腦區與丘腦底核之間的超直接通路而發揮抑制作用［8］。而初級運動皮層（M1）和輔助運動皮層（supplementarymotor area，SMA）與運動癥狀的改善研究最多［9-10］。事實上，成功的腦深部刺激或藥物治療都伴隨著功能性腦區活動的改變［6，8］。

此外，動物實驗人類影像研究還提示rTMS可能通過促進內源性多巴胺釋放［11］、影響多巴胺載體、改變信號通路、誘導神經再生、影響基因表達等方式發揮作用［12］。值得注意的是，大腦功能的復雜性既體現在腦區之間解剖和功能的復雜連接，也體現在它們都會受到疾病狀態和藥物的影響，因此，對病理生理狀態下的機制研究還有待深入。

3 rTMS在PD治療中的價值

3.1 運動癥狀 1994年Pascual-Leone等［13］首先報道了用5 Hz閾下rTMS對6例PD患者和10例正常對照的研究結果，發現患者組的行為學指標明顯改善，首次提示了rTMS對于PD的治療價值。在其后十多年里陸續開展了多項研究，發現rTMS能夠改善運動遲緩的癥狀，包括上肢的插孔試驗，下肢的步行速度等，對于震顫的改善少有報道。此外，UPDRS的運動評分和ADL也經常被用作評估的指標。遺憾的是，從這些研究中尚不能夠得出一致性的結論。主要原因在于試驗方案的差異過大，特別是頻率、刺激部位的選擇，以及刺激量。此外，研究的樣本量普遍偏小也影響了結果的說服力。

在已有的rTMS治療PD的研究中，人們在參數設計方面做了許多嘗試。在結論為有效的研究中，多數采用高頻（5～50 Hz），少數選擇低頻（0.2～1 Hz），但后者不除外安慰劑效應；強度一般采用90%～110%RMT；M1和SMA是最常用的刺激部位。2009年，Behzad Elahi等［14］發表了關于rTMS治療PD的薈萃分析，共納入了10項RCT研究，結果發現高頻刺激（5～25 Hz）對于PD的運動癥狀有效（效應值=-0.58），而低頻刺激無效。在最近的一項納入了 20項RCT研究、共計470例患者的薈萃分析中［15］，隨機效應分析提示rTMS對運動癥狀的改善優于假性刺激，效應強度為中等（SMD 0.46，95%CI：0.29～0.64）。亞組分析提示，M1區的高頻刺激（≥5 Hz）和其他額葉區域的低頻刺激對于運動癥狀的改善最為肯定，而M1區的低頻刺激和其他額葉區域的高頻刺激則效果不明顯。

刺激量或療程上的設計不均一性最為明顯，時程1～8周，有的是每日刺激，有的是每周刺激，刺激量也差異較大。雖然可比性不佳，但是似乎提示了足夠的刺激時程對于取得臨床療效的必要性。但最新的薈萃分析提示，單程或全程脈沖數量與效應的大小直接相關，而短程刺激（≤1周）與長程刺激（＞1周）并無顯著差異，開期或關期評價對于效應沒有顯著影響［15］。

3.2 運動并發癥 2005年，Koch等［9］首次嘗試用rTMS干預異動癥（levodopa-induced dyskinesia，LID），在這項僅納入8例PD患者的研究中，他們發現SMA區1 Hz的單程刺激能夠使LID改善達30 min，而5 Hz并未觀察到類似結果。此后的類似研究不多［10，16-18］，但幾乎比較一致地提示低頻刺激（1 Hz或0.9 Hz）對于劑峰LID具有改善作用。在刺激部位的選擇上，M1區和SMA區仍然是常用的靶點。此外，有研究發現雙側小腦rTMS刺激可以改善劑峰LID長達4周之久［19］，既提示了小腦-丘腦-皮層環路在LID的發病機制中發揮一定作用［6-7］，同時也預示著小腦可能成為rTMS治療LID的候選靶點。

3.3 非運動癥狀 晚期PD合并的非運動癥狀對患者的生活質量影響極大，且缺乏有效的治療手段。可喜的是，rTMS在抑郁、認知、構音、排尿障礙等方面都曾有過成功的嘗試。總體而言，多數研究選擇了高頻刺激左側前額葉背外側（dorsolateralprefrontalcortex，DLPFC）的方案，機制不詳。

在抑郁方面，rTMS治療重癥抑郁的經驗在PD伴發抑郁的患者中得到了驗證。2004年，研究者對42例PD伴發抑郁患者進行了隨機對照研究，2組患者分別接受左側DLPFC區rTMS刺激（15 Hz）合并安慰劑與假性刺激合并氟西汀，發現2組對于抑郁的改善程度相當［20］。另外一項交叉設計的隨機對照研究發現，持續10 d的同一部位5 Hz刺激可以使PD伴隨的輕中度抑郁癥狀改善長達30 d［21］。

在認知功能障礙的rTMS研究中［22］，多數使用的也是左側DLPFC的高頻刺激（5～25 Hz）。結果發現MMSE、斯楚普測驗（stoop test）、威斯康星卡片分類測試（Wisconsin card sorting test，WCST）等有改善。由于評價的標準差異較大，尚不足以對結果做出結論性的解讀。少數幾項高頻rTMS研究提示構音障礙有望因此獲得改善。

4 rTMS治療PD的安全性問題

rTMS總體上是安全無創的，僅有少數患者有不良反應的報道。有文獻［23］回顧了77項、共納入1137 例PD患者的rTMS研究，發現無論哪種設計方案，不良反應的風險都較低（人均風險為0.040，95%CI：0.029～0.053）。這些不良反應包括：一過性頭痛（7例）、頭皮疼痛（17例）、耳鳴、惡心（1例）、肌肉抽搐等，無癲發作報道。最近的薈萃分析中有13項研究涉及安全性評估，無一報道嚴重的不良反應［15］。更有122例接受丘腦底核深部刺激手術的患者，TMS或rTMS干預沒有發生不良反應［23］。盡管如此，在進行PD患者的rTMS治療時，仍然需要遵守TMS安全性指南［24］，并注意在接受rTMS前篩查患者的用藥史和既往史（特別是心臟病和癲）。

總之，現有研究表明，rTMS對于PD的運動癥狀、運動并發癥、非運動癥狀均有一定的應用價值，表現出可觀的治療前景。其安全、無創、操作簡單的特點，更為其臨床應用的開展提供了有利條件。雖然目前尚無一致公認的治療方案，但M1區高頻刺激改善運動癥狀、SMA區或小腦低頻刺激改LID、DLPFC區高頻刺激改善非運動癥狀的趨勢已初見端倪。由于人腦的復雜性和病理生理狀態對腦功能的影響，健康人研究的結論不能照搬到臨床。未來需要開展大規模多中心的隨機對照研究，以進一步形成一致性的治療方案，并發掘其應用的價值。

［1］ 中華醫學會神經病學分會PD及運動障礙學組.中國PD治療指南［J］.中華神經科雜志，2014，47 （6）：1-6.

［2］ Hayashi T，Ohnishi T，Okabe S，et al.Long-term effect ofmotor cortical repetitive transcranialmagnetic stimulation［J］.Ann Neurol，2004，56 （1）：77-85.

［3］ PlatzT，RothwellJC.Brain stimulation and brain repair—rTMS：from animal experiment to clinical trials—what doweknow？［J］. Restor Neurol Neurosci，2010，28 （4）：387-398.

［4］ Morgante F，Espay AJ，Gunraj C，et al.Motorcortexplasticityin Parkinson's disease and levodopa-induced dyskinesias［J］.Brain，2006，129（Pt 4）：1059-1069.

［5］ Sen S，Kawaguchi A，Truong Y，et al.Dynamic changes in cerebellothalamo-corticalmotorcircuitry during progression of Parkinson's disease［J］.Neuroscience，2010，166 （2）：712-719.

［6］ Kishore A，Meunier S，Popa T. Cerebellar influence on motor cortex plasticity：behavioral implications for Parkinson'sdisease［J］.Front Neurol，2014，5：68.

［7］ Kishore A，Popa T.Cerebellum in levodopa-induceddyskinesias：the unusual suspect in themotor network ［J］.Front Neurol，2014，5：157.

［8］ Ni Z，Bahl N，Gunraj CA，et al.Increased motor cortical facilitation and decreasedinhibitioninParkinson disease［J］.Neurology，2013，80 （19）：1746-1753.

［9］ Koch G，Brusa L，Caltagirone C，et al.rTMSof supplementarymotor area modulatestherapy-induced dyskinesias in Parkinson disease［J］. Neurology，2005，65（4）：623-625.

［10］Brusa L，Versace V，Koch G，et al. Low frequency rTMS of the SMA transiently ameliorates peak-dose LID in Parkinson's disease［J］.Clin Neurophysiol，2006，117（9）：1917-1921.

［11］Strafella AP，Paus T，Fraraccio M，et al.Striataldopaminerelease inducedbyrepetitivetranscranial magnetic stimulation of the human motor cortex［J］.Brain，2003，126 （Pt 12）：2609-2615.

［12］Arias-Carrion O.Basic mechanisms of rTMS：Implications in Parkinson's disease［J］.Int Arch Med，2008，1 （1）：2.

［13］Pascual-LeoneA，Valls-SoléJ，Brasil-Neto JP，et al.Akinesia in Parkinson's disease.II.Effects of subthresholdrepetitivetranscranial motor cortex stimulation［J］.Neurology，1994，44（5）：892-898.

［14］ElahiB，ChenR.Effectof transcranial magnetic stimulation on Parkinson motor function--systematic reviewof controlled clinical trials ［J］.Mov Disord，2009，24（3）：357-363.

［15］Chou YH，Hickey PT，Sundman M，et al.Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on motor symptoms in Parkinson disease：a systematic reviewand meta-analysis［J］. JAMANeurol，2015，72（4）：432-440.

［16］Sayin S，Cakmur R，Yener GG，et al.Low-frequency repetitive transcranialmagneticstimulationfor dyskinesia and motor performance in Parkinson's disease［J］.JClin Neurosci，2014，21（8）：1373-1376.

［17］Filipovic SR，Rothwell JC，van de Warrenburg BP，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation for levodopa-induceddyskinesiasin Parkinson's disease［J］.Mov Disord，2009，24（2）：246-253.

［18］Kodama M，Kasahara T，Hyodo M，etal.Effectoflow-frequency repetitive transcranialmagnetic stimulationcombinedwithphysical therapy on L-dopa-induced painful off-perioddystoniainParkinson's disease［J］.AmJPhysMed Rehabil，2011，90（2）：150-155.

［19］Koch G，Brusa L，Carrillo F，et al. Cerebellar magnetic stimulation decreases levodopa-induced dyskinesias in Parkinson disease［J］.Neurology，2009，73（2）：113-119.

［20］Fregni F，Santos CM，Myczkowski ML，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation is as effective as fluoxetine in the treatment of depression in patients with Parkinson's disease［J］.JNeurol Neurosurg Psychiatry，2004，75（8）：1171-1174.

［21］Pal E，Nagy F，Aschermann Z，et al.The impact of left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation on depression in Parkinson's disease：arandomized，doubleblind，placebo-controlled study［J］. MovDisord，2010，25（14）：2311-2317.

［22］Anderkova L，Rektorova I.Cognitive effects of repetitive transcranialmagneticstimulationinpatients with neurodegenerative diseases-clinician's perspective［J］.JNeurol Sci，2014，339（1/2）：15-25.

［23］Vonloh M，Chen R，Kluger B.Safety of transcranial magnetic stimulation in Parkinson's disease：a review of the literature［J］.Parkinsonism Relat Disord，2013，19（6）：573-585.

［24］Rossi S，Hallett M，Rossini PM，et al.Safety，ethical considerations，and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research［J］. Clin Neurophysiol，2009，120（12）：2008-2039.

R 742

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.12.006

2015-10-10）

100730 北京市，中國醫學科學院北京協和醫院神經內科