進展期帕金森病的腦深部刺激治療

蔣頂 徐俊 章文斌

進展期帕金森病的腦深部刺激治療

蔣頂 徐俊 章文斌

章文斌 教授

帕金森病（Parkinson disease，PD）是發生于中老年人群的進展性神經系統疾病。其主要病理改變為黑質部位為主的多巴胺能神經元的進行性丟失以及殘存神經元內路易氏包涵體的形成。主要臨床特征為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢反射障礙。進展期PD常常被定義為Hoehn-Yahr分期的4期和5期，但更多的學者認為在持續的藥物和行為治療基礎上出現運動并發癥是疾病進展的標志［1］。

我國≥65歲老人中PD的發病率達1.7%。PD診斷后早期應該進行有效的藥物治療，但病程5年后大約有40%、病程10年后大約有80%的患者出現運動并發癥，主要包括以開關現象和劑末衰竭為主的運動波動以及異動癥等，此時應考慮進行腦深部刺激（deep brain stimulation，DBS）治療。DBS手術適應證包括：（1）原發性PD；（2）服用復方左旋多巴曾經有良好的效果；（3）療效已明顯下降或出現嚴重的運動波動或異動癥以及難以控制的震顫；（4）排除癡呆和嚴重的精神疾病。

1 DBS治療PD

DBS是將電極植入到腦深部特定區域，起搏器根據設定參數發放連續電脈沖，經過植入電極刺激腦內相關神經核團，控制引起疾病癥狀的異常腦活動，達到治療疾病的目的［2］。DBS自1987年發展至今，已成為功能神經外科領域中的重要手術方法之一，其對PD、肌張力障礙、特發性震顫等運動障礙疾病治療的有效性和長期穩定性已得到世界公認，具有選擇性好、靶點明確、微創、可調、可逆等優點［3］。截至2014年，全球已有超過100，000例患者接受DBS治療［4］，但仍有數以百萬計的患者正在等待接受該項治療。

在我國，PD成為DBS技術應用最多的病種，可以全面改善PD 3大主要癥狀：靜止性震顫、肌僵直、運動減少。丘腦底核（STN）是目前DBS治療PD的首選靶點，其次為蒼白球內側部（GPi）、腳橋核（PPN），不同治療靶點對PD癥狀改善情況有所不同。近年來，有3項隨機對照臨床研究對比GPi與STN-DBS與最佳藥物治療對進展型PD患者的療效，認為DBS優于藥物治療，并且顯著改善患者生活質量，術后6月手術組可以達到每天4.6 h的無癥狀開期，而藥物治療組為0 h，術后1年代表生活質量的PDQ-39評分手術組為5.0，而藥物組為0.3，均具有顯著差異（P＜0.001）［5-7］。

NSTAPS隨機對照試驗對比了65例GPi-DBS和63例STN-DBS，從改善癥狀的角度，GPi與STN具有同樣的效果，認為2個靶點在不良反應方面沒有差別，但STN在改善關期癥狀方面優于GPi，STN和GPi刺激均還可以減輕運動波動和左旋多巴誘導的運動障礙（1evodopa-induceddyskinesia，LID），STN-DBS術后患者能夠減少抗PD藥物的用量，從而減輕LID；而GPi-DBS術后并未見到藥量減少，其作用是直接的，雖然2個靶點效果相同，考慮到核團大小以及耗電量的問題，作者認為進展期PD患者應當優先選擇 STN-DBS［8］。也有學者認為STN-DBS適合于術前藥物劑量比較大而認知功能基本正常的患者，GPi-DBS適合于運動障礙及術前已經存在認知功能問題的患者，同時應考慮患者臨床表現的亞型，采取針對性的個體化的治療方案［9］。PD晚期可出現姿勢異常步態障礙（postural instability gait difficulty，PlGD），也稱為中線癥狀，可在DBS術后短期內緩解，但長期效果并不理想，遠遠低于震顫癥狀的改善程度［10］，PPN-DBS對姿勢不穩和步態障礙有特異性的治療作用，還有待進一步的驗證［11］。

PD的非運動癥狀涉及多個系統：神經精神癥狀如抑郁、焦慮、記憶力下降；睡眠障礙如失眠、嗜睡、不安腿；自主神經功能障礙如體位性低血壓、便秘、尿急尿頻、多汗；胃腸道癥狀如流涎、吞咽困難；此外，還有疼痛、嗅覺減退等等。值得注意的是，DBS術后部分患者非運動障礙癥狀減輕，其原因可能是運動障礙癥狀改善或者抗PD藥物劑量的減少，DBS對于非運動障礙癥狀尤其是認知和精神癥狀的改善仍缺乏證據支持，但可以明顯改善PD相關疼痛以及睡眠癥狀［12-14］。

總體來講，DBS手術是安全和有效的，手術相關的并發癥主要是譫妄與意識錯亂，往往是一過性的，在STN-DBS術后較GPi-DBS術后更容易出現，顱內出血的比例大約為1%～2%，手術或設備相關的感染比例大約為10%，此外，可能出現的并發癥還包括幻想、幻覺、抑郁、焦慮、淡漠、體質量增加，以及輕度的視野缺損等［15］。

2 DBS靶點定位技術

在DBS治療方法的臨床應用中，電極植入靶點的精確定位是直接決定療效的關鍵因素。而腦深部神經核團結構復雜，許多核團幾何結構僅僅為數毫米至十余毫米（圖1），電極植入的微小偏差將會導致治療效果的顯著降低，同時刺激非治療靶點有可能引起構音障礙、癲、異動癥、認知、情緒改變等不良反應。在電極植入有誤時，臨床上往往通過加大電刺激強度以達到預期治療效果，但這將減少植入裝置的電池使用壽命，而且大范圍刺激將進一步帶來更多潛在不良反應。對于手術而言，電極植入到預定腦功能區靶點的精度與準確性是手術治療效果的決定性因素，同時也是降低并發癥、減小不良反應的關鍵因素。需要說明的是，即使是在最好的中心接受治療，DBS電極也有可能會被植入到不滿意的位置，有可能需要通過再次手術在一個更加滿意的位置植入電極［16］。

圖1　DBS靶點定位

目前臨床上DBS電極植入定位方法主要可以分為以下2大類，一種是基于解剖學的影像學定位，另外一種是基于電生理學的微電極記錄。

影像學定位主要是利用手術前腦室造影、CT影像、核磁共振影像方法并與標準圖譜進行比對分辨神經核團的結構，標出靶點并計算靶點位置坐標，換算成立體定向系統上的三維坐標，安裝立體定向儀，利用立體定位腦支架系統預先設定植入位置的坐標，然后在術中以微推進器導入至靶點，針道的角度和方向依賴于立體定向儀上的三維坐標值［17］。此外也有醫院利用術中核磁共振對電極植入位置進行確認。盡管術前核磁共振能夠提供高空間分辨率的圖像，但是由于磁場不均勻、磁場強度非線性梯度及框架類型不同所致的圖像失真［18］、在術中開顱后會有腦移位［19］等原因，導致預先設定的靶點位置與術中DBS電極植入位置會有偏差，誤差可達到2.5～3.2 mm［20-21］。術中核磁共振可以克服腦組織移位的問題，但其缺點為由于使用1.5 T核磁掃描所致分辨率較低；此外，核磁共振圖像中電極周圍因金屬觸點形成橢圓形的陰影［22］，影響了周圍神經核團結構的識別［23］。因手術室設備復雜和成本較高等因素，中國僅有個別醫院開展了DBS植入術中核磁共振掃描［24］。此外，基于影像的定位分析也存在個體差異大的問題［25］，并且在一定程度上會受到所用坐標系統或者圖譜的影響。

電極植入靶點的精確定位技術是臨床的迫切需求。目前臨床主要使用微電極單神經元記錄或者影像學方法進行電極靶點功能和結構定位［26］。微電極記錄是將尖端約幾微米的針插入腦中記錄單神經元放電，根據對微電極記錄的神經元放電的特征，對靶點及其周圍結構的電生理特性進行監測，在術中對靶點進行功能定位。

通過植入到腦深部的DBS電極可直接記錄神經電活動，這些腦深部場電位神經活動信號具有高時間和空間分辨率，它反映了神經核團的集群同步化或去同步化神經波動，蘊涵了豐富的與生理和病理功能相關的信息。腦深部局部場電位具有神經波動特性，由多個頻率成分組成，如3～8 Hz與PD震顫癥狀相關，10～30 Hz的Beta成分與運動、PD的行動遲緩相關，并且與藥物、DBS的治療效果相關。在多巴胺受體激動劑的作用下，STN的Beta成分明顯降低，其降低幅度與癥狀的改善程度相關。DBS作用于STN，可顯著抑制場電位的Beta成分，且降低程度與癥狀的改善密切相關［27］。

3 影響手術效果的重要因素

在行DBS治療前，應對PD的診斷及適應證進行再次確認。并確定DBS手術治療的最佳時機。由于PD是一種進行性的疾病，而DBS手術冶療也僅是對癥治療手段，因此過早進行手術并不可取，但盲目延遲手術時機同樣是不明智的，早期手術患者無論在生活質量的改善以及運動功能的提高方面明顯好于晚期手術者，與手術前相比，術后8年早期手術組生活能力下降28.7%，而晚期手術組下降43.8%［28］，從另一個側面說明DBS手術對PD病程的發展具有一定的延緩作用。年齡和疾病病程是患者選擇DBS手術的重要因素，年齡較輕的患者有更多提高生活質量和改善運動障礙癥狀的機會，以及更少的認知并發癥和更為緩慢的中軸癥狀的惡化；病程＞5年，特別是出現藥物療效已明顯下降或出現嚴重的運動波動或異動癥時，均是考慮接受DBS植入的合適時機［29］。

4 PD患者的全程管理

神經內科、神經外科、精神科、心理科以及康復科醫師的密切配合與合作對于DBS治療的順利實施十分重要。術前要對患者的病情進行正確診斷，判斷患者是否適合手術、是否合并認知及精神障礙。手術風險與近遠期療效的評估，最佳手術靶點的確定、手術后DBS刺激參數的程控、抗PD藥物的調整、心理治療、功能康復訓練、隨訪等一系列工作均需要神經外科、神經內科、精神科、心理科醫師的參與和合作來共同完成。在一些專業的中心，甚至成立了多科聯合門診，為PD患者提供全面綜合的治療方案，術前由神經內科和精神、心理醫師進行評估，康復科醫師在手術前即著手制定有針對性的康復計劃，手術中神經內科醫師配合神經外科醫師進行手術效果的評定。手術后神經內科醫師進行藥物調整，大多數患者手術后可以減少抗PD藥物的用量，并且藥物的調整和刺激器參數的程控需要相互配合。術后需要通過多次隨訪來調整DBS刺激參數（大約需要3～6月），直到刺激參數達到最佳，并且仍然需要6～12月進行隨訪和參數調整（具體情況與患者治療模式密切相關）。當神經刺激器的電池快要耗盡時，需要進行更換，但電極和導線無須更換。強調團隊協作，建立一支由神經外科、神經內科、精神科、心理科，康復科組成的DBS團隊，對患者實施術前及術后的全程管理，以確保接受DBS治療取得滿意的療效［30］。

5 設備研發與發展

隨著DBS的發展，腦深部電刺激器的性能和實用性等方面也不斷得到改進。三維多觸點電極已經在研發過程中，它可以實現更精確的、不良反應更小的刺激模式［31］。可兼容高場強磁共振的脈沖發生器相信在不久的將來也會面世，刺激器也向小型化發展，目前非充電式電池壽命可達9年，充電式刺激器電池壽命可達10年以上。刺激方式在原有“開環刺激”（open-loop stimulation）的模式上，開發“閉環刺激”（close-loop stimulation），依據大腦功能變化情況形成反饋環路，進行實時反饋刺激治療，這將有效降低電池能耗，更適用于一些特殊病種的治療。術后遠程程控已經成為現實。隨著人類腦計劃的開展，DBS技術有望成為了解大腦功能和神經網絡結構的有力工具。

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