血管性帕金森綜合征

劉運林

血管性帕金森綜合征

劉運林

劉運林 教授

血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）屬于繼發(fā)性帕金森綜合征中的一種，而自其提出伊始，對于其概念、病理生理機制等方面的爭論一直沒有停止過。本文就VP近幾年的病因、發(fā)病機制、相關(guān)因素、臨床特點、影像學(xué)表現(xiàn)、診斷及治療等方面的研究進展作一綜述。

1 概述

繼1884年 Brissaud［1］第一次提出帕金森綜合征（parkinsonian syndrome，PS）的概念之后，1929年，Critchley［2］首先提出血管因素是PS的原因之一，并因此命名此類疾病為“動脈硬化性帕金森綜合征”。他認(rèn)為動脈硬化為該病的主要致病原因，并將其分成5個類型：Ⅰ型：肌強直，假面具臉，小步步行，無靜止性震顫；Ⅱ型：除有Ⅰ型癥狀外，尚有構(gòu)音障礙、吞咽困難、強迫苦笑等假性延髓麻痹的癥狀；Ⅲ型：Ⅰ型癥狀加上癡呆，大小便失禁；Ⅳ型：Ⅰ型癥狀加上錐體束征，不伴假性延髓麻痹；Ⅴ型：Ⅰ型癥狀加上小腦癥狀。隨著現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展及神經(jīng)病理學(xué)研究的深入，VP逐漸被人們所認(rèn)識，現(xiàn)已證實VP為一獨立客觀存在的綜合征。Caslake等［3］研究發(fā)現(xiàn)在蘇格蘭東北部地區(qū)VP的發(fā)病率約為3.2%，但在我國目前尚沒有相關(guān)VP發(fā)病率的報道。臨床上，VP也容易與原發(fā)性帕金森病 （Parkinson's disease，PD）相混淆，約占全部PD 的3%～12%［4］。

2 相關(guān)因素

VP的主要病因是血管性疾病，因此其危險因素與腦血管病的危險因素相似。VP的發(fā)病率與年齡成正相關(guān)，隨著年齡的增長，VP的發(fā)病率也逐漸增加［5］，還有研究認(rèn)為VP患者的患病年齡明顯高于PD患者［6］。在性別方面，VP在男性中更加常見［7］。除高血壓是VP的一個重要危險因素外［8］，糖尿病也是VP的危險因素之一。另外還有研究表明，抗磷脂抗體也與VP相關(guān)［9］。

3 病理改變

目前關(guān)于VP的病理研究較少，較為公認(rèn)的理論是血管病變是VP的主要致病因素。Jellinger［10］在尸解135例VP患者之后得到以下結(jié)論：約32%的患者顯示有皮質(zhì)下白質(zhì)病變，20%的患者有基底節(jié)區(qū)和腦干的腔隙性梗死（LI）灶，48%的患者有多發(fā)性腦梗死病灶卻沒有顯著的黑質(zhì)腔隙性病變。基底節(jié)區(qū)多發(fā)LI可損害紋狀體多巴胺能突觸及突觸后結(jié)構(gòu)，同時累及黑質(zhì)—紋狀體通路或基底核與皮質(zhì)的聯(lián)絡(luò)，影響多巴胺系統(tǒng)的功能，引起多巴胺—乙酰膽堿動態(tài)失衡，從而導(dǎo)致VP的發(fā)生。老年人本身紋狀體功能減低，合并基底核多發(fā)梗死及白質(zhì)損害時更容易出現(xiàn)VP。國內(nèi)研究也認(rèn)為LI與VP發(fā)生相關(guān)，如LI數(shù)目≥3個，特別是發(fā)生在丘腦部位的LI，是使VP發(fā)生增加的獨立危險因素［11］，而其中運動遲緩癥狀表現(xiàn)也更為突出［12］。但國外關(guān)于LI與VP關(guān)系的研究結(jié)果卻不盡一致［13-14］。

彌漫性血管病變使得運動皮質(zhì)和基底核之間的相互聯(lián)系纖維被破壞從而導(dǎo)致步態(tài)異常的出現(xiàn)。但也有研究認(rèn)為白質(zhì)傳導(dǎo)束的完整性被破壞只有達(dá)到一定程度才會引起VP的發(fā)生［15］。另外，國內(nèi)還有研究推測VP可能不僅與基底節(jié)區(qū)損害有關(guān)，而且與額葉白質(zhì)損傷也有著密切的關(guān)系［16］。額型步態(tài)障礙和起步困難可能是由于皮質(zhì)下白質(zhì)與尾狀核的聯(lián)合病變和基底節(jié)/額葉環(huán)路受損引起VP患者的執(zhí)行和計劃功能障礙所致［17］。

4 臨床特征

PD是一種錐體外系疾病，主要影響黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的功能，對錐體系統(tǒng)并不造成影響，而VP累及錐體束和錐體外系，表現(xiàn)出PD的錐體外系癥狀。與PD相比，VP的特征在于發(fā)病年齡更老，病程更短，步態(tài)障礙更早，靜止性震顫少發(fā)和對左旋多巴反應(yīng)較差，而PD患者的靜止性震顫、小碎步或慌張步態(tài)、言語障礙的發(fā)生率較高［18-20］，且 VP經(jīng)常與假性延髓麻痹、小腦癥狀和認(rèn)知障礙相關(guān)［21］。

VP的癥狀和體征分布多為上下肢不對稱但左右兩側(cè)對稱，下肢受累重于上肢［22］，其臨床表現(xiàn)以步態(tài)異常為突出癥狀，且常在發(fā)病1年內(nèi)出現(xiàn)，典型表現(xiàn)為呈寬基底小碎步［23］，走路時身體直立呈棒狀，小步伐拖腳行走，起步、轉(zhuǎn)彎均比較困難，“凍僵”現(xiàn)象較常見［24］，但典型的“前沖步態(tài)”較少，有時還會出現(xiàn)向后沖步伐［25］。患者常常存在小腦共濟失調(diào)，姿勢不穩(wěn)定，通過姿勢反射來維持平衡的能力較差［26］。VP患者一般不出現(xiàn)“搓丸樣”靜止性震顫，但可出現(xiàn)意向性震顫或非搓丸樣靜止性震顛。錐體束征在VP患者中普遍存在，VP患者的肌張力升高，為錐體束及錐體外系損害混合性因素導(dǎo)致，即肌痙攣與肌強直同時存在，上肢以屈肌、下肢以伸肌明顯。VP患者不僅大多有腦梗死事件發(fā)生［27］，而且血管性危險因素的相關(guān)疾病患病率較高，同時由于血管異常存在，VP患者也多有嚴(yán)重的執(zhí)行功能障礙。在認(rèn)知障礙方面，Benítez-Rivero等［28］在對12例VP患者和13例健康人進行神經(jīng)心理學(xué)測評對照后，認(rèn)為VP患者更容易出現(xiàn)執(zhí)行功能，記憶和語言方面的認(rèn)知障礙。另外，還有研究認(rèn)為VP患者的情感失控、尿失禁的發(fā)生率也較高［29］。

5 診斷與影像學(xué)

目前關(guān)于VP的診斷尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Winikates等［30］曾于1999年基于VP的臨床、影像和病理學(xué)特征設(shè)計了血管評定量表（表1），如評分≥2分且臨床表現(xiàn)符合PS即可診斷VP。但是，顱內(nèi)缺血性改變在患有高血壓、糖尿病等血管性危險因素的老年人的神經(jīng)影像學(xué)上經(jīng)常出現(xiàn)，而且部分PD患者亦同時存在腦血管危險因素，因此VP的臨床診斷經(jīng)常與PD相混淆。2006年Rektor等［31］根據(jù)VP的基本特征提出了VP與原發(fā)性PD之間的鑒別診斷依據(jù)：（1）如果MRI 或CT上存在血管性改變，但癥狀和體征均符合PD，則需考慮同時存在腦血管病和原發(fā)性PD；（2）如果臨床和（或）影像學(xué)上有腦血管病特征，而帕金森癥狀和體征既不像原發(fā)性PD也不像VP，則診斷為可疑VP；（3）如果臨床和影像學(xué)上均有腦血管病特征，并且有PS的癥狀和體征，則診斷為可能VP；（4）如果在基底節(jié)血管病變引起的卒中后隨即出現(xiàn)VP的癥狀和體征，則可確診為VP。另外，VP還需要與進行性核上性麻痹（PSP）、多系統(tǒng)萎縮-帕金森綜合征型（MSA-P）等相鑒別。

表1　血管評定量表

VP的診斷也借助于神經(jīng)影像學(xué)檢查。研究發(fā)現(xiàn)VP的神經(jīng)影像主要是以腦白質(zhì)病變（cerebral whitematter lesion，WML）和（或）LI為主的缺血性改變?yōu)橹鳎?2］，而黑質(zhì)多是正常的。Zijlmans等［33］研究認(rèn)為急性或亞急性起病的、病程＜1年的VP，多在基底節(jié)或皮層-丘腦有梗死灶，隱匿起病的VP多表現(xiàn)為彌漫性皮質(zhì)下白質(zhì)病變。一般來講VP的單一血管受損較少見，而多發(fā)性的血管受損如側(cè)腦室前角白質(zhì)病變、皮質(zhì)下腦白質(zhì)缺血的改變、基底節(jié)和腦干缺血在VP中都比較常見［34］。

在頭顱MR檢查方面，Sitburana等［35］認(rèn)為在 PD患者的SWI序列中黑質(zhì)致密帶（SNc）、殼核（PUT）及蒼白球（GP）的相位值均較VP患者明顯下降，而且PD患者在疾病早期即出現(xiàn)上述相位值的降低，并且隨病情加重，相位值降低更明顯。VP患者只在疾病晚期出現(xiàn)上述區(qū)域相位值的降低。在多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白（dopamine transporter，DAT）SPECT顯像和PET顯像上，PD患者的紋狀體DAT減少，并且與疾病嚴(yán)重程度成正相關(guān)，而VP則顯示正常，不過當(dāng)VP存在局灶性基底節(jié)梗死時也會出現(xiàn)DAT減少，但與疾病嚴(yán)重程度無關(guān)［36］。Zijlmans等［37］的研究也認(rèn)為與健康人相比，VP患者的紋狀體的123I IFP-CIT平均攝取率顯著降低，與PD患者相比，VP患者的平均不對稱指數(shù)顯著降低，因此，他建議將突觸前多巴胺能功能降低和使用不對稱指數(shù)作為VP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。另外，也有研究認(rèn)為可以采用99Tcm-TRODAT-1顯像及半定量分析的方法用于PD和VP的鑒別診斷［38］，因為 PD患者99Tcm-TRODAT-1的SPECT-DAT顯像圖像中紋狀體的放射性攝取減少，影像變淡，而VP患者的紋狀體攝取99Tcm-TRODAT-1雙側(cè)對稱。

6 治療

由于VP被定義為是由腦血管所致，理論上腦血管病的一級和二級預(yù)防治療方案也適用于VP。因此，適當(dāng)使用抗血小板聚集藥物，積極控制血壓、血糖等治療看起來似乎是合理的，但是目前尚未有系統(tǒng)研究證實這些治療方案對于VP治療有效。

VP是繼發(fā)性黑質(zhì)神經(jīng)元突觸后的結(jié)構(gòu)損害，所以左旋多巴對VP的治療反應(yīng)不理想，治療反應(yīng)率在20%～40%左右［39］。但是 Zijlmans等［40］的研究卻認(rèn)為病變位于或者接近黑質(zhì)紋狀體通路的VP患者對于左旋多巴的治療效果較好。左旋多巴對VP治療有效的原因可能是在已損害的黑質(zhì)紋狀體中尚存在足夠的多巴胺能神經(jīng)末梢，能把外源性左旋多巴轉(zhuǎn)換成多巴胺，并且能修復(fù)內(nèi)在的多巴胺。因此在臨床上應(yīng)給予 VP患者足夠劑量（1000 mg/d）、足夠時間（≥3月）的左旋多巴進行治療。曾有學(xué)者認(rèn)為可用去甲腎上腺素的前體L-Threo-Dops進行 VP治療［41］，但尚未得到證實。有研究等也曾對40名VP患者進行腰椎穿刺釋放部分腦脊液的治療方案，其中37.5%的患者的步態(tài)障礙得到明顯改善，32.5%的患者的步態(tài)障礙得到輕度或短暫改善，30%的患者未見明顯治療效果。另外，對VP患者進行康復(fù)鍛煉，對步態(tài)障礙的改善也有一定效果［42］。近期國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為，神經(jīng)節(jié)苷脂可有效治療VP，明顯改善癥狀，恢復(fù)神經(jīng)功能［43-44］，但仍需大樣本的臨床試驗進一步證實。

7 小結(jié)與展望

VP也可稱為腦卒中后PD，是由多發(fā)性LI、皮質(zhì)下白質(zhì)腦病等腦血管病所引起的繼發(fā)性PS，常于多次卒中后逐漸出現(xiàn)或急性腦卒中后突發(fā)。臨床表現(xiàn)多以雙側(cè)對稱、下肢為主的姿勢步態(tài)異常為突出癥狀，靜止性震顫少發(fā)，常伴有假性延髓麻痹、錐體束征等癥狀。目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案，MRI等影像學(xué)檢查有助于VP的診斷，治療上目前仍以足量、足療程的左旋多巴為主。

VP的發(fā)病機制復(fù)雜，影響因素眾多，其中對于一些治療手段尚無定論，仍需要進一步研究。但是對于其中一些可干預(yù)的因素（如監(jiān)控血壓、血糖，生活方式等）及時進行早期干預(yù)，有可能延緩疾病進展，提高患者的生活質(zhì)量。另外，以后還要繼續(xù)加強對VP的病理機制等方面的研究，及早制訂統(tǒng)一的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，不斷探索VP的治療方法及篩選新的有效治療藥物，建立一條可行性強、效果明確的早期干預(yù)方案。

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