替格瑞洛致呼吸困難38例分析

解放軍第305醫院（100017）李巍 張瑩 杜大勇 賴曉輝 柳楊 江楓 李運田

替格瑞洛(商品名：倍林達)，是英國阿斯利康公司研制開發的一種新型口服抗血小板藥物，與氯吡格雷比較，替格瑞洛起效更迅速，維持劑量治療期間血小板抑制作用顯著，可以顯著降低急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者心血管事件風險[1][2]。然而PLATO等[3][4]表示，相對于氯吡格雷，替格瑞洛有更高致呼吸困難不良反應發生率。且替格瑞洛所致呼吸困難識別困難，易造成誤診誤治。但目前國內外尚沒有替格瑞洛所致呼吸困難判斷標準。總結該不良反應特點、發生規律，及時發現、及時診斷，可減少誤診，減輕患者顧慮。現將我院所見的38例替格瑞洛致呼吸困難報道、分析如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2013年5月～2014年1月間，我院收治的519例急性冠脈綜合征（ACS）患者中，服用替格瑞洛（90mg，口服，2次/日）治療、無慢性支氣管炎、支氣管哮喘、慢阻肺等基礎肺部疾病患者共有355例，經鑒別（結合國內外經驗，初步制定了以下鑒別標準：①服藥后新近發生呼吸困難，②以心衰、支氣管哮喘等治療無效，③停藥后癥狀可完全消失）共有38例患者出現呼吸困難為替格瑞洛所致。其中男20例（52.63%），女18例（47.37%），年齡最小42歲，最大72歲（具體分布見附表1）。

1.2 方法 對上述38例替格瑞洛致呼吸困難患者以下指標進行回顧性分析：服用替格瑞洛至呼吸困難發生時間、呼吸困難與患者體位、晝夜分布關系，呼吸困難發生前后血氣、胸部平片表現、B型尿鈉肽（BNP）、左心室射血分數（LVEF）等。所得到的數據使用SPSS18.0統計軟件進行分析，兩樣本均數比較用t檢驗，P＜0.05為差異顯著，有統計學意義。

2 結果

我們研究顯示，替格瑞洛所致呼吸困難為憋悶、窒息感，伴嘆息樣呼吸，與患者體位無明顯相關性，無論立、臥位均感呼吸困難，無晝夜差異，可發生在替格瑞洛治療的任何時間，大部分發生在替格瑞洛治療1周內，停藥后3小時至2天呼吸困難可緩解，呼吸困難發生前后患者呼吸功能、BNP、LVEF等未見明顯變化。

2.1 替格瑞洛給藥與呼吸困難發生時間 替格瑞洛致患者呼吸困難最快發生在用藥后2h，最遲發生在連續用藥1周以后，大部分的呼吸困難發生在替格瑞洛治療后1周內(見附表2)。

2.2 呼吸困難與體位無關 對38例替格瑞洛所致呼吸困難病例進行統計分析，結果發現，呼吸困難與體位無明顯關系，可發生在立位、臥位或者無論立臥位均感呼吸困難（見附表3）。

2.3 呼吸困難晝夜分布 患者呼吸困難在24小時內呈均勻分布，無明顯的時間集中性（附見表4）。

2.4 呼吸困難患者呼吸功能監測 對替格瑞洛致呼吸困難患者進行血氣等呼吸功能監測，沒有發現呼吸功能參數的明顯變化（見附表5）。

2.5 呼吸困難發生前后胸部平片表現 對患者呼吸困難發生前后胸片進行對比發現，呼吸前后胸片未見明顯變化。呼吸困難發生后未見患者出現斑片狀陰影（肺部感染）、肋膈角變鈍（胸腔積液）、心臟陰影增大（心包積液）等變化(見附表6)。

2.6 呼吸困難發生前后BNP、LVEF變化 BNP、LVEF是反應左心室收縮功能障礙和心衰的重要標志物。可用于心源性呼吸困難和肺源性呼吸困難鑒別。通過對服用替格瑞洛治療患者呼吸困難發生前后BNP變化統計分析，發現BNP、LVEF沒用明顯變化，差異沒有統計學意義（見附表7）。

2.7 停藥后呼吸困難緩解時間 在臨床實踐中，為鑒別需要，我們對出現呼吸困難，呼吸功能、BNP、LVEF等檢測正常，胸片檢查未見異常，查體肺部未見干濕性啰音，給予強心、利尿等抗心衰治療無效，可疑替格瑞洛致呼吸困難病例，均采取停用倍林達，給予波立維替代，以確定判斷。統計分析顯示，最快停藥后6小時，最慢48小時，患者呼吸困難癥狀完全緩解（見附表8）。

3 討論

替格瑞洛是一種新型口服抗血小板藥物，它能可逆性阻斷血小板P2Y12受體，抑制血栓的形成，從而顯著降低ACS患者病死率[5][6][7]。該藥于2011年7月被美國FDA批準上市。上市后先后獲得了包括美國心臟協會(AHA)指南、美國心臟病學會(ACC)指南和歐洲心臟病學會(ESC)指南等國際ACS治療指南的推薦。2012年11月經國家食品藥品監督管理局(SFDA)批準在中國正式上市。同氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快，維持量治療期間血小板抑制作用更顯著[7][8]。同時，作為首個供口服的可逆性二磷酸腺苷(ADP) 受體拮抗劑，替格瑞洛可選擇性抑制ADP的關鍵靶受體P2Y12，其抗血小板作用消退比不可逆的P2Y12抑制劑噻吩吡啶類藥物快，因此預期出血風險減少。發表于新英格蘭醫學雜志的PLATO研究[4]顯示，與氯吡格雷相比，服用替格瑞洛12個月后主要臨床終點事件發生率顯著下降。然而PLATO研究也顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛有更高的呼吸困難發生率（患者比例為13.8%對7.8%）。其中，大多數呼吸困難與原疾病及患者基礎心肺疾病無明顯關聯，與死亡率無明顯相關。替格瑞洛致呼吸困難的機制目前尚未明確，有以下幾種解釋：①腺苷作用：替格瑞洛可以抑制紅細胞再攝取腺苷，腺苷聚集導致心動過緩和呼吸困難；②類阿糖胞苷效應：替格瑞洛是三磷酸腺苷類似物，因而會有類阿糖胞苷樣支氣管刺激作用，導致呼吸系統不良應激、支氣管收縮及呼吸困難。

附表1 替格瑞洛致呼吸困難在不同性別和年齡段的分布及其構成比

附表2 替格瑞洛致呼吸困難發生時間分布

附表3 呼吸困難與體位關系

附表4 呼吸困難晝夜分布

附表5 呼吸困難發生前后呼吸功能變化

附表6 呼吸困難發生后胸部平片表現

附表7 替格瑞洛致呼吸困難前后BNP、LVEF變化

附表8 停藥后呼吸困難緩解時間分布

目前國內外尚沒有具體的替格瑞洛所致呼吸困難的判斷標準。目前各臨床研究未對替格瑞洛致患者呼吸困難出現時間、臨床特征、緩解方式、呼吸困難發生前后患者呼吸功能、B型尿鈉肽（BNP）、左心室射血分數（LVEF）等變化進行明確闡述，以致部分醫務工作者將替格瑞洛致呼吸困難不良反應誤診為急性心衰或其它心肺疾病，導致誤診誤治，不但增加患者顧慮，降低患者用藥依存性，也造成了醫藥資源浪費。本文通過對38例替格瑞洛致呼吸困難病例回顧分析，總結出以下特點，以便今后臨床醫生借鑒：除外肺部基礎疾病，無誘因、無關體位變化、無規律、無指標變化、停藥后癥狀可消失。具體可闡述為①無誘因：新發的、無明確臨床誘因，如勞累、情緒激動、感染、發熱等；②無關體位變化：替格瑞洛所致呼吸困難為憋悶、窒息感，伴嘆息樣呼吸，與患者體位無明顯相關性，無論立、臥位均感呼吸困難；③無規律：呼吸困難發生時間不規律，呼吸困難可發生在替格瑞洛治療的任何時間，大部分發生在替格瑞洛治療1周內；④無指標變化：呼吸困難發生前后患者呼吸功能、胸部平片、B型尿鈉肽（BNP）、左心室射血分數（LVEF）等未見明顯變化；⑤停藥后癥狀可消失：停藥后3小時至48小時呼吸困難可緩解。

鑒于臨床服用替格瑞洛致呼吸困難發生率高，容易造成誤診誤治，不但增加患者心理負擔，也造成資源極大浪費，因此，在患者服用替格瑞洛進行ACS防治時應予注意觀察，與上述所總結特點進行比對，及早發現、及時識別這一不良反應，并告知患者該不良反應與疾病無關而且是短暫性的，減輕患者心理負擔，增加患者依存性。