早產兒貧血的原因及中西醫防治進展

韓曉　張曉　施春燕　董勤

早產兒貧血的原因及中西醫防治進展

韓曉張曉施春燕董勤

早產兒貧血是指胎齡＜37周的新生兒生后＜1年發生的貧血。目前國內多以生后＜2周靜脈血紅蛋白（Hb）＜135g/ L，或末梢血Hb≤ 145 g/L，2周至1個月末梢血Hb≤ 110 g/ L，＞1～4個月末梢血Hb≤90g/L，＞4～6個月末梢血Hb＜ 100 g/L，＞6個月末梢血Hb＜ 110 g/L為診斷標準［1］。早產兒貧血若貧血長期不能糾正，會影響骨骼及各系統的發育，導致生長發育落后、營養不良及代謝性紊亂，免疫系統受影響易反復感染，嚴重者可有肺發育不良、神經系統發育及視網膜發育障礙等［2］。其是影響早產兒生長發育及遠期生存質量的重要因素。

1　早產兒生理性貧血原因

紅細胞壽命短，破壞增多，生成數量減少。這可能與早產兒缺乏抗氧化性的維生素E，多不飽和脂肪酸等物質有關，紅細胞抗氧化能力弱［3］，據研究，早產兒紅細胞壽命只有40～60d。血紅蛋白在生后＜1～2周即迅速下降，4～8周達到最低值［4］。紅細胞生成素（EPO）生成少，活性低。早產兒生成EPO的部位在肝臟，出生數周后才過渡到腎臟，胎齡越小其肝臟所產生的EPO比例越大，而肝臟對缺氧的敏感性比腎臟弱，致使早產兒EPO生成低于足月兒。早產兒骨髓對EPO的反應亦相對遲鈍［5］。胎齡27～31周的早產兒對EPO的反應最低，但其EPO的清除率卻是成人的3～4倍，進而導致早產兒紅細胞生成進一步減少。骨髓造血功能下降。早產兒造血功能由全身骨髓完成，但此時骨髓造血效率較低，缺乏代償能力，造血功能相對不足。早產兒生長迅速，血漿容量擴張，循環血量增多，血液稀釋較快，血紅蛋白及紅細胞相對降低。

2　早產兒病理性原因

2.1營養物質因素 如造血物質鐵的儲備不足及吸收調節障礙。雖然目前對早產兒生后補鐵重視程度已有較大提高，但早產兒中缺鐵的發生率仍達40.9%［6］。胎兒在妊娠最后＜3個月從母體獲得鐵，早產兒由于錯過主要儲鐵時間，故其總鐵儲量明顯低于足月兒。早產兒鐵氧化酶活性、轉鐵蛋白及白蛋白水平均較足月兒低，因此其氧化、結合劑運輸鐵的能力減低，腸道吸收鐵的能力也不如足月兒。最新研究發現，在鐵的穩態調節過程中，鐵調素起著關鍵的作用。鐵調素是一種主要由肝臟合成的活性肽，是鐵調節的負性因子［7］。有研究發現，早產兒即使無敗血癥等感染因素影響，其炎性細胞因子水平仍偏高［8］，而炎性因子可直接導致鐵調素升高。營養物質的缺乏還包括葉酸的儲存不足，維生素B12的缺乏，維生素E的儲存量少，銅的儲備不足等，加之早產兒由于消化道及其功能發育不完善，吸吮、消化、吸收功能欠佳等使其喂養困難，造成營養素的攝入不足也易發生貧血。國外研究發現，新生兒體內營養儲備濃度取決于來自母體的儲備總量和自身血容量，在儲備總量基本不變的情況下，血容量與體重成正比，而早產兒出生體重越低，追趕生長相對越快，血容量增加越快，則營養儲備濃度相對出現下降趨勢，從而進一步影響Hb生成［9］。

2.2疾病因素 感染可引起炎性細胞因子的增加，有研究表明［10］，炎癥因子尤其是IL-6是鐵調素調節的關鍵因子，其升高可直接導致鐵調素的升高，從而導致鐵代謝調節障礙，引起貧血。病情危重時機體自身常會抑制骨髓造血，而且為了嚴密的評估與監測，常需頻繁采血，有時患嚴重感染時常需禁食或減量喂養，故營養物質供應不足，靜脈輸液增多，血液稀釋，進而加重貧血的發生發展。還有個別的早產兒會有溶血病，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷癥（G-6-PD）、地中海貧血、遺傳性球形紅細胞增多癥等疾病存在，會進一步引起早產兒貧血的產生及加重。

2.3失血因素 失血可發生在胎內、產程中及產后。胎內失血病因仍以胎-母輸血最常見，占新生兒失血性貧血的46.7%，但多胎兒中早產的胎-胎輸血綜合癥的發生較足月多。產時失血是由于產時意外、胎盤或臍帶病變引起。產后失血則多見于醫源性失血、臍部出血、肺出血、胃腸道出血、巨大頭顱血腫、顱內出血等。有研究表明，醫源性失血量≥10ml/kg是早產兒生后2周內貧血發生的危險因素之一。潘曉宇等［11］指出，胎齡小、出生體重低、孕母既往有死胎死產史、孕母妊娠期有貧血、吸煙史、早產兒有出血性產時意外等均可能導致早產兒貧血的發生。

3　早產兒貧血西醫預防及治療

3.1西醫的預防 （1）加強圍生期保?。河袣W美學者報道：最易導致早產兒貧血的是孕母吸煙和貧血［12］。國內的研究表明，早產、重度窒息、胎盤臍帶異常、胎盤早剝、胎兒宮內窘迫等對圍生期新生兒貧血影響較大，故加強對孕婦的監測與評估，防治妊娠并發癥，減少胎內、產程中的失血，及時糾正可能導致新生兒貧血的各種病因，對防治早期貧血有重要意義，當然盡量避免早產是關鍵。（2）延遲臍帶結扎：歐洲早產兒呼吸窘迫綜合征防治指南中指出：延遲臍帶結扎30～45s可減少早產兒貧血的發生率。Rabe等對發表的有關早產兒延遲臍帶結扎的隨機對照試驗進行系統回顧及Meta分析表明，胎兒娩出30s后結扎臍帶可以顯著增加生后＜24h循環血容量，減少輸血次數及顱內出血的發生率，并未增加黃疸及紅細胞增多癥的發生率［13］。（3）營養物質的補充：包括合理喂養，早期的腸道喂養，提倡母乳喂養及適合不同胎齡的早產兒配方奶喂養，以及早產兒全腸道外營養物質的補充。補充鐵劑，元素鐵用量≤2mg/（kg·d），隔日口服，療程6～8周。補充葉酸，預防量25～50mg/d，共3～4周。補充維生素B，需要量0.3～0.5mg/d，治療量2mg/d。補充維生素C，產后第2周100mg/d。補充維生素E，維持量10～15mg/（kg·d）［11］。（4）積極防治感染。感染會導致貧血，故預防和治療早產兒急性和慢性感染顯得尤為重要。（5）減少醫源性失血。

3.2早產兒貧血的西醫治療 選擇治療方案不僅要根據血紅蛋白測定值，還要考慮患兒的胎齡、生后日齡、臨床情況（包括生命體征、合并疾病、各系統狀態特別是呼吸支持情況和喂養情況等）、血紅蛋白測定值的變化情況（急性與慢性）等綜合判斷［14］。（1）早產兒貧血西醫治療：最直接的方法是輸血。但因多次輸注成人紅細胞會使早產兒氧離曲線右移，組織得氧增加，可能造成高氧血癥及增加早產兒視網膜?。≧OP）的風險［5］，同時有感染病毒、肝炎等隱性風險存在，應明確輸血指征。有國外學者指出，早產兒輸血時根據早產兒呼吸支持及日齡的不同，輸血指征也不同（見表1）［15］。對于嚴重的慢性貧血，一般按10～20ml/kg輸入濃縮紅細胞，在4h左右輸入［16］，次日復查血常規。注意輸血前后適當禁食以減少壞死性小腸結腸炎的發生，特別是原有腹脹、喂養不耐受、嚴重感染等合并癥的患兒。輸血時要注意維持血糖的穩定，對于極低或超低出生體重兒，輸血后一般給予適當利尿，以保持出入量的平衡。（2）重組人促紅細胞生成素（Rh-EPO）已被廣泛用于治療各種貧血。但早產兒貧血具體如何使用Rh-EPO尚未有公認的指征和方案。有學者提出早產兒血紅蛋白降至120g/L可作為開始應用Rh-EPO的指征，故一般常在生后＜3～8周開始使用［17］，但目前仍未作為早產兒貧血的標準治療方法進行推廣，其最佳治療時機、劑量、短期及遠期不良反應還需進一步探討。

表1　早產兒紅細胞輸注指征

4　早產兒貧血中醫預防及治療

4.1貧血屬于中醫學血虛、萎黃、虛勞、疳證等證范疇。多與稟賦不足、飲食不節、久病不愈及亡血失精等有關。兒童多因先天稟賦不足，后天失于調養致使脾胃虛弱，生化不足。唐代《外臺秘要》進一步指出脾胃損傷是產生貧血的根本原因，如“肝勞虛損，消瘦，四肢不舉，毛悴色夭。”《景岳全書》云：“血者，水谷之精也，源源而來，而實生化于脾”，即言脾為“氣血生化之源”，脾生血離不開其運化功能，脾主運化，胃主受納，水谷飲食，得脾胃之腐熟、運化，則“水精四布，五經并行”，精、氣、血、精、液，皆有之所生。而小兒貧血常因脾胃氣虛，生化無源所致，故補脾養心，益氣生血是關鍵。

4.2現代的中醫藥研究。早產兒貧血的中醫預防可從孕母著手，中藥調理，配合食療，治療產前貧血，增加胎兒營養，以達預防貧血的目的。故有人參歸脾丸配合桂圓蛋湯成功治療產前貧血的臨床研究。孫志霞［18］認為小兒臟腑嬌嫩，喂養不當，營養失調，所患貧血日增，貧血者血虧，虧者皆虛，因此治療小兒貧血應立足于虛，依此擬定血虛補之以生，臟不足益之而助的原則，并立生血益氣湯，由當歸、黨參、雞血藤、赤石脂四藥組成基本方，根據兼證，隨證選藥。陳穎智［19］按中醫辨證分型治療，血虛型治以養血益氣，方用四物湯加味；脾胃虛弱型治以健脾益胃，益氣養血，方用五味異功散加味；心脾兩虛型治以健脾養心，方用歸脾湯加減；肝腎陰虛型治以滋補肝腎，補益精血。與常規鐵劑治療對照，明顯優于對照組。王欲明等［20］經臨床研究報道，四君子湯能健脾益氣，補氣以生血，治療脾胃氣虛型小兒貧血效果好，具有升高紅細胞及血紅蛋白的作用。健運脾胃法可改善胃腸消化功能，增加消化液的分泌和消化酶的活性，增加胃腸平滑肌的蠕動能力，提高胃腸黏膜對營養物質和鐵劑的吸收。

5　小結

早產兒貧血多數是由早產兒特殊的生理狀態及相應特點導致。早產兒生理性貧血比足月兒發生更早、更為明顯，出現臨床癥狀的早產兒貧血則屬病理性的。嚴重貧血可影響生長發育，甚至危及生命，故預防和治療貧血尤為重要。因此在臨床中，應及時針對引起早產兒貧血的相關因素，給予早期干預，防止或減少早產兒貧血的發生、加重，以保證其正常的生長發育，實現追趕性生長。應加強圍生期保健，及時補充鐵劑等營養素，但連續經口補充鐵劑會導致胃腸道鐵吸收率迅速降低及胃腸道副反應出現，而及時輔助中藥治療則可以緩解這一難題。采用中西醫結合的方法，有效降低貧血的發生率，給予必要的治療措施，以提高早產兒的生存質量。但西醫治療常副作用較大，此時中西醫結合的防治研究就顯得更為重要，更具特色。中醫藥治療貧血在老年人、婦女等成人領域較為成熟，但在早產兒領域涉足較少，這就需要更多的研究來完善。

1沈曉明，王衛平.兒科學.第七版.北京：人民衛生出版社，2010.92.

2 《中華兒科雜志》編輯委員會，中華醫學會兒科學分會新生兒學組.早產兒管理指南，中華兒科雜志，2006，44：188～191.

3Skouroliakou M，konstantinou D， koutri K，et al. A doubleblind，randomized clinical trial of the effect of omega-3 fatty acids on the oxidative stress of preterm neonates fed through parenteral nutrition . Eur J clin Nutr， 2010 ，64（9）： 940～947.

4Pramatarova T，Yarakova N， Sluncheva B. Protocol-indications for transfusion in newborns with low and extremely low birght weight. Akush Cinekol （Sofiia），2011，50（3）：25～29.

5Blackbum ST. M atemal， Fetal and Neonatal Physiology. A Clinical Perspective 2nd ed Philadelphia Saunders， 2003，246.

6Berglund S，Westrup B， Domellof M. Iron supplements reduce the risk of iron deficiency anemia in marginally low birth weight infants . Pediatrics，2010，126（4）： 874～883.

7Collins JF，Wessling-Resnisk M， Knutson MD. Hepcidin regulation of iron transport. J Nutr， 2008，138（11）：2284～2288.

8Chang BA，Huang Q，Quan J ，et al.Early inflammation in the absence of overt infection in preterm neonates exposed to intensive care. Cytokine，2011，56（3）：621～626.

9Scholl TO. Maternal iron status：relation to fetal growth， length of gestation，and iron endowment of the neonate.Nutr Rev ，2011，69 （1）：23～29. 10Means RJ. Hepcidin and lron Regulation in Health and Disease .Am J Med Sci ，2013，345（1）：57～60.

11潘曉宇，趙琳.早產兒貧血的病因與防治研究進展.醫藥前沿，2012，2（33）：355～356.

12Raisanen S，Gissler M，Saari J， et al .Contribution of risk factors to extremely，very and moderately preterm births-register-based analysis of 1390742 singleton births.Department Obsterics and Gynaecology， 2013，8（4）：660.

13Rabe H，Reynokls G， Diaz-Rossello J A systematic review and metaanalysis of a brief delay in clamping the umbilical cord of preterm infants Neonatology，2008，93：138～144.

14沈菁，丁國芳.早產兒貧血的治療.中國實用兒科雜志，2014，11（29）：826～828.

15Christensen RD， Henry E， Ilstrup S，et al. A high rate of compliance with neonatal intensive care unit transfusion guidelines persists even after a program to improve transfusion guideline compliance ended. Transfusion， 2011，51（11）：201～203.

16Canadian Pediatric Society：Expert Working Group. Guidelines for red blood cell and plasma transfusion for adults and children. CMAJ.1997.156.

17張少華.促紅細胞生成素治療早產兒貧血臨床觀察，中國醫療前沿，2012，7（10）：34～35.

18孫志霞，王烈教授治療小兒貧血的經驗.吉林中醫藥，1990，6：2～3.

19陳穎智，鄧少玲.中西醫結合治療兒童營養性貧血臨床研究.中國中醫藥現代遠程教育 2008，6（10）：1181～1182.

20王欲明.加味四君子湯治療小兒貧血33例.實用中醫藥雜志，2003，19（4）：191.

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