NB-UVB聯合抗組胺藥治療慢性自發性蕁麻疹Meta分析

熊 瀟石春蕊王亞婷吳 瑾

NB-UVB聯合抗組胺藥治療慢性自發性蕁麻疹Meta分析

熊 瀟1石春蕊2?王亞婷1吳 瑾2

目的： 評價NB-UVB聯合抗組胺藥治療慢性自發性蕁麻疹的療效。方法： 計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Web of Science、EMbase、萬方、CNKI和CBM，查找NB-UVB聯合抗組胺藥治療慢性自發性蕁麻疹的隨機對照試驗（RCT），檢索時限從建庫至2014年10月。由2名研究者按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取和質量評價后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果： 納入4個RCT，共341例患者。Meta分析結果顯示，NB-UVB聯合抗組胺藥治療慢性自發性蕁麻疹有效率顯著高于單純使用抗組胺藥，差異有統計學意義。結論： 與單用抗組胺藥相比，NB-UVB聯合抗組胺藥具有更好的療效，但目前納入文獻數量較少，需要進一步大樣本、高質量的RCT進行驗證。

慢性蕁麻疹； 紫外線； 系統評價； Meta分析； 隨機對照試驗

慢性自發性蕁麻疹定義為自發風團和/或伴發血管神經性水腫超過6周及以上者，1運用NB-UVB聯合抗組胺藥治療可以提高療效，但目前尚缺乏相關文獻的系統評價。鑒此，本研究按照循證醫學的研究方法，探討這一治療方案的臨床有效性。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 隨機對照試驗（RCT），文種不限。

1.1.2研究對象 慢性自發性蕁麻疹診斷符合EAACI/GA2LEN/EDF指南1診斷標準，年齡、性別、種族不限，無其他過敏性疾病。

1.1.3干預措施 試驗組：NB-UVB與常規抗組胺藥物聯用；對照組：EAACI/GAZLEN/EDF指南中提到的各種常規抗組胺藥物治療。

1.1.4結局指標 主要結局指標為有效率和蕁麻疹活動評分（UAS），次要結局指標為不良反應。

1.1.5排除標準 ①孕婦、哺乳期婦女，其他類型蕁麻疹患者；②合并有其他疾病如濕疹、腎炎、慢性肝炎、結締組織病等；③系統使用糖皮質激素、免疫抑制劑等；④與其他非藥物治療聯用如音樂治療等。

1.2檢索策略 電子檢索 CBM、CNKI、萬方、PubMed、EMBASE、web of science和Cochrane Library。為防止漏檢，中文檢索詞為蕁麻疹、風疹塊、癮疹，紫外線、紫外光、紫外。英文檢索詞為ultraviolet Phototherapy，urticaria、hives等。檢索時限均從建庫至2014年10月16日。

1.3文獻篩選與資料提取 由兩名研究者按照納入與排除標準獨立閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正納入。兩名研究者交叉核對納入文獻，如遇分歧經課題組第三人討論解決。

1.4質量評價 按照Cochrane Review Handbook 5.0質量評價標準，偏倚風險評估工具包括6項2：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、結果測量者采用盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。針對每一項研究結果，對上述6條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。兩位評價者交叉核對納入試驗的質量評價結果，對有分歧而難以確定則通過課題組第三人討論解決。

1.5統計學方法 采用Cochrane協作網提供的Rev-Man 5.3軟件進行Meta分析。首先對納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究結果間有統計學同質性（P＞0.1，I2＜50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；如各研究結果間存在統計學異質性（P＜0.1，I2＞50%），分析其異質性來源，若兩個研究組之間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行Meta分析。如各研究結果間異質性過大，則行描述性分析。必要時，采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。用漏斗圖分析發表偏倚。

2　結果

2.1文獻檢索結果 初檢出相關文獻1230篇。通過閱讀文題、摘要及全文，排除不符合納入標準的文獻1226篇，最終納入4個RCT，3-6共341例患者。文獻篩選流程及結果，見圖1。

圖1　文獻篩選流程及結果

2.2研究特征 見表1。

2.2.1研究類型 納入研究均為單中心隨機對照試驗，研究地點為土耳其、中國。

2.2.2研究對象 4個研究中有2個研究3，5沒有交代納入病例來源，其余均為門診和/或住院成人病例。

2.2.3結局指標 4篇納入文獻中無共同結局指標，其中2篇納入研究3，4采用總癥狀積分（TSS），按4級評分法來觀察患者瘙癢程度、風團數目與大小以及改善時間，采用減分率 SSRI=（治療前 TSS-治療后TSS）/治療前TSS×100%。1篇采用UAS和平均視覺模擬評分（VAS）。5篇采用治愈、好轉、無效來判定療效。63篇文獻報道了不良反應情況。3，5，6

2.3納入研究的方法學質量評價 見表2。僅1篇文獻報道了具體隨機方法和實施了測量者單盲，3篇文獻未提及分配隱藏。3-62篇文獻報道了隨訪情況，3篇文獻交待了基線情況和可比性。3-5

2.4有效率比較

2.4.1總有效率 對納入的3篇文獻3，4，6首先進行異質性檢驗，結果顯示各研究結果間無統計學異質性（P=0.43，I2=0%）。故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示NB-UVB聯合抗組胺藥治療慢性自發性蕁麻疹有效率顯著高于單用抗組胺藥［OR=9.60，95% CI（4.45，20.74），P＜0.00001］（圖2）。

圖2　兩組有效率比較的Meta分析

2.4.2敏感性分析 有一項研究中試驗組6未告知紫外線波長，對其進行敏感性分析，Meta分析結果顯示OR=11.93，95%CI（4.96，28.70），P＜0.00001（圖3）。

圖3　敏感性分析

2.5不良反應 納入的4項研究中3篇報告了關于NB-UVB照射的不良反應事件。3，5，6具體見表3。

2.6發表偏倚評價 漏斗圖分析結果顯示，研究分布不對稱，提示可能存在發表偏倚或方法學質量低下，其原因可能與納入試驗的樣本量小有關（圖4）。

圖4　發表偏倚分析

表1　納入研究的基本特征

表2　納入研究的方法學質量評價

表3　納入研究中不良反應的描述

3　討論

慢性自發性蕁麻疹的發病涉及到許多炎癥細胞、細胞因子和化學遞質，它們互相牽制，互相影響，構成一個復雜的免疫網絡。在這個網絡中，IgE與肥大細胞表面受體結合，激活肥大細胞釋放組胺是主要的病理機制。而紫外線可減少真皮上層肥大細胞的數量，這可能是選擇紫外線治療慢性自發性蕁麻疹的最直接依據。盡管目前已知紫外線可通過誘發多種免疫抑制因子和抗炎性細胞因子起到治療作用，但NBUVB治療蕁麻疹的確切機制和療效還不清楚。有文獻報道NB-UVB可明顯減少肥大細胞脫顆粒時前炎性細胞因子的釋放，通過誘導肥大細胞的凋亡而減少皮膚組織中肥大細胞的數量，7，8能夠直接誘導T細胞凋亡，抑制朗格漢斯細胞的數量和功能，降低其活性，抑制免疫反應；還可抑制淋巴細胞的增殖，降低IL-2、IL-10、TNF-γ的產生。7

我們采用嚴格的納入和排除標準最終納入341例患者，Meta分析結果顯示，NB-UVB聯合抗組胺藥相比單用抗組胺藥具有更高的有效率，更輕的不良反應，且各研究間異質性均在可接受范圍內。但由于納入文獻數量較少，質量偏低，該結果仍應謹慎看待。在納入的研究中，Engin B5研究報道該治療方案對自體血清皮膚試驗（ASST）陽性與否的治療反應無明顯差異。屈雨糧6的研究未明確告知紫外線波長，且無法聯系到作者，我們最后將其納入并進行了敏感性分析（圖3），不難看出是否納入該篇文獻研究，Meta分析結果均具有穩定性。在評估病情方面，僅一項研究5采用指南推薦的蕁麻疹病情活動評分（UAS）來評估病情。我們還注意到，在納入研究中診斷和療效判定標準很不統一，有的采用皮膚學專著，有的采用中華皮膚學分會診療指南，有的則未描述診斷標準，從而增加了各研究結果間的異質性和選擇性偏倚的高風險性。

從研究報告的質量看，我們建議應該加強臨床試驗的方法學和報告質量：①對受試人群應該盡量采用統一的國際指南或診療標準，進一步細化合理的納入、排除標準；②試驗組和對照組的基線資料應該完整的在報告中體現，包括統計數據、統計方法和表格；③要重視雙盲法的運用，對受試者、測量者和醫生都可以運用盲法，以提高臨床試驗的質量；④應統一采用國際最新指南推薦的蕁麻疹病情活動評分（UAS）和生活質量進行療效評價，完整報道原始數據，以便今后進一步的統計分析。另外，應該設立較長時間的隨訪期，因為慢性自發性蕁麻疹容易反復發作，觀察時間足夠長，才能明確藥物的臨床療效和觀察更多的不良反應情況。

綜上所述，研究結果顯示，相對于單一抗組胺藥物治療，NB-UVB聯合抗組胺藥的療效較好且不良反應輕。但是由于此次納入研究的數量和質量所限，需要謹慎對待結果。因此，我們期待將來有更嚴謹的隨機、雙盲、對照試驗來驗證這一方案治療慢性自發性蕁麻疹的有效性和安全性。

1 Zuberbier T，Aberer W，Asero R，et al.The EAACI/GA（2）LEN/EDF/WAO Guideline for the definition，classification，diagnosis，andmanagementof urticaria：the2013 revision and update.Allergy，2014，69（7）：868-887.

2李靜，李幼平.不斷完善與發展的Cochrane系統評價.中國循證醫學雜志，2008，8（9）：742-743.

3左付國，沈鳳，范晴，等.窄譜中波紫外線聯合咪唑斯汀治療慢性特發性蕁麻疹的療效觀察.臨床皮膚科雜志，2011，40（8）：504-506.

4趙文青.窄譜中波紫外線聯合地氯雷他定治療慢性蕁麻疹臨床療效觀察.中外健康文摘，2011，28（8）：113-113.

5Engin B，Ozdemir M，Balevi A，etal.Treatmentof chronic urticaria with narrowband ultraviolet B phototherapy：a randomized controlled trial.Acta Derm Venereol，2008，88（3）：247-251.

6屈雨糧，翁樹秋，黃方力，等.口服賽庚啶加紫外線照射治療慢性蕁麻疹.廣后醫學，1991，4：64.

7 Sigmundsdottir H，Johnston A，Gudjonsson JE，et al.Narrowband-UVB irradiation decreases the production of pro-inflammatory cytokines by stimulated T cells.Arch Dermatol Res，2005，297（1）：39-42.

8 Szepietowski JC，Morita A，Tsuji T.Ultraviolet B inducesmast cell apoptosis：a hypotheticalmechanism of ultraviolet B treatment for uraemic pruritus.Med Hypotheses，2002，58（2）：167-170.

（收稿：2014-12-06 修回：2015-05-24）

Efficacy of NB-UVB combined w ith an tihistam ines on chronic spontaneous urticaria：a M eta-analysis

XIONG Xiao，SHIChun-rui，WANG Ya-ting，et al.the First Clinical Medicine College，Lanzhou，730000

Objective：To assess the efficacy of NB-UVB combined with antihistamines in the treatment of the patientswith chronic spontaneous urticaria（CSU）.Methods：The database（PubMed，the Cochrane Library，SCI，EMbase，WangFa，CNKI and CBM）was searched to retrieve randomized controlled trials（RCTs）of NB-UVB combined with antihistamines in the treatmentof CSU from the timeof the data establishment to October，2014.According to the inclusion and exclusion criteria，the literatureswere screened，extracted data and evaluated by two reviewers independently.The Meta-analysiswas performed through RevMan 5.3 software.Results：Four RCTs involving 341 patients were included.The results of Meta-analysis showed that the effective rate of NB-UVB combined with antihistamines was higher than that of antihistamines alone with a significant difference.Conclusion：NB-UVB combined with antihistamines ismore effective than antihistaminesmonotherapy.However，well-designed RCTs with more samples are needed to verify the efficacy.

chronic urticaria；ultraviolet；systematic review；Meta-analysis；randomized controlled trial

1蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅蘭州，730000

2蘭州大學第一醫院皮膚科，甘肅蘭州，730000