茚達特羅替代治療激素耐藥型慢性阻塞性肺疾病患者療效觀察

廣東省佛山市順德區樂從醫院（528315）林群 黃少敏 陳穎

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以氣流非可逆受限為基本特征的疾病。在COPD的治療全程管理中，既往比較重視發作期的治療，穩定期的不治療和不規范治療使患者病情逐漸加重，肺功能受損，生存質量下降，反復住院率升高，醫療費用的增加，使得人們關注慢性阻塞性肺疾病穩定期的治療[1]。積極控制患者癥狀、改善肺功能一直是COPD治療的首要目標。2014年GOLD指南推薦：吸入激素或福莫特羅和沙美特羅等長效β2-受體激動劑(LABA)聯合使用噻托溴銨等長效抗膽堿藥(LAMA)一直是中重度COPD患者緩解癥狀的主要藥物[2]，然而仍有少數患者應用上述藥物后癥狀緩解不明顯， 尤其是對吸入激素明顯耐藥患者， 臨床治療效果不理想， 而新型超長效β2-受體激動劑——茚達特羅(indacater01)具有獨特的分子結構， 這使茚達特羅與脂筏具有更強的親和力和更高的內在活性，因此較沙美特羅有更快的起效速度，更大的舒張效應[3][4]。能快速、持久、穩定控制COPD患者的氣喘癥狀、改善其肺功能，已成為COPD治療的一個理想的新選擇。因此本臨床觀察對中重度、重度通氣功能障礙穩定期患者，以單藥茚達特羅替代沙美特羅氟替卡松聯合噻托溴銨治療，觀察兩組患者藥物吸入12周后的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 兩組共60例，其中男45例，女 15例；年齡 50～78 歲，平均 68歲。 按 2014 年GOLD指南診斷標準符合慢性阻塞性肺疾病C、D類患者；用藥前全部進行肺功能檢查，均為中重度通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陰性。 合并冠心病16例，肺心病 25 例。

1.2 治療方法 治療組(A組)用茚達特羅 150 ug，1 次／d ； 聯合噻托溴銨 18 ng，1次／d ；對照組（B組）使用沙美特羅氟替卡松250ug/50ug， 2次/d聯合噻托溴銨 18 ng，1次／d ；均維持原心臟疾病用藥方案。

1.3 觀察指標 肺功能檢查在用藥前和用藥后12周對所有患者分別進行測試，觀察第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）和進行 COPD評估測試（CAT評分）。

1.4 統計方法 運用 SPSS 20.0 統計軟件進行分析， 組間數據的檢驗采用t 檢驗。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

60例患者肺功能檢測指標提示，使用茚達特羅組與沙美特羅氟替卡松組在用藥后12周后的FEV1、和進行 COPD評估測試（CAT評分）均有差異性改變，有統計學意義（P ＜0.05），用力肺活量（FVC）無統計學差異性改變，見附表。使用茚達特羅組的患者呼吸困難及生活質量均有不同程度的改善， 在沒有表面激素吸入的情況下，12周內均無急性加重，均無急救藥物使用，無合并癥的加重。

3 討論

雖然類固醇吸入劑對COPD患者沒有生存的影響，多個臨床數據[5]及生存分析均表明吸入糖皮質激素和安慰劑組之間無顯著差異， 但因吸入類固醇的患者使急性加重的可能性顯著減少，同時改善了FEV1，提高了患者的生活質量，減少了他們的經濟負擔，因此在中重度COPD穩定期治療中起到了重要的作用。

臨床上90%以上的中重度COPD患者吸入激素后通氣功能得到改善，但仍有約1%～8%的中重度COPD患者，即使吸入大量糖皮質激素治療后，FEV1及CAT評分均未有明顯改善，我們稱為激素耐藥型COPD。對吸入激素耐藥型COPD目前尚無統一的診斷及治療標準。既往研究[6]認為激素耐藥型COPD的存在可能與糖皮質激素受體表達減少， 繼而導致某些細胞因子如: TNFα and CXCL8釋放減少有關， 這些皮質類固醇阻力在很大程度上是來自于失活的組蛋白去乙酰酶2(HDAC2)， 這是糖皮質激素受體至關重要的轉化抑制活動介導的糖皮質激素的抗炎作用； 在治療方面外源性谷胱甘肽的應用對扭轉激素耐藥有一定的作用[7]； 盡管激素耐藥型COPD很少，仍為臨床工作提出了嚴重的治療和管理問題。

本觀察性研究主要針對霧化激素不敏感和耐藥的患者，在使用茚達特羅替代霧化激素后，結果顯示聯合噻托溴銨后患者有良好的治療效果。其原因可能有：茚達特羅是一種新型超長效β2-受體激動劑，該藥因具有區別于現有的LABA的分子結構，具有親脂性強的特征。茚達特羅與沙美特羅脂水分配系數相當，有相似的親脂性，但茚達特羅與脂筏的親和力是沙美特羅的2倍[3]。茚達特羅是β2-受體的部分激動劑，接近于完全激動劑，其內在活性高于沙美特[4]。受體選擇性強，同時具有抗炎、起效迅速、作用持久和更低的受體減敏效應[8][9]。

附表 60例中重度COPD患者用藥后12周肺功能及指標變化情況

本組臨床觀察發現用茚達特羅聯合噻托溴銨后患者良好的治療效果，用藥前和用藥后的FEV1、CAT評分均有明顯改善（p ＜0.05），與其他臨床研究相似[10][11]。FVC治療前后未見明顯變化，可能是由于中重度通氣功能障礙患者氣道膠原含量顯著增加、瘢痕形成、氣道重塑、肺泡破壞等，導致氣道阻塞更加嚴重且可逆性更少的原因。但是通氣功能的改善和CAT評分的下降，尤其是胸悶、氣喘等癥狀改善尤其明顯，而這些方面是患者生活質量的具體表現。 因此對于中重度通氣功能障礙的 COPD除了通過肺功能通氣功能指標評估其療效外， CAT評分也值得嘗試。

本臨床觀察的患者部分合并有不同類型的心臟病，遵循 2014年GOLD指南維持原用藥方案，無疾病加重，可能與茚達特羅對β2-受體選擇性強，對β1-受體受體的微弱選擇性相關[12][13]。

綜上所述， 茚達特羅應用于中重度COPD 患者，同樣能改善該類患者的肺功能和CAT評分，特別是改善呼吸困難癥狀，提高生活質量；同時對有心臟合并癥的患者用藥也相對安全，但仍需要更大樣本的研究為臨床提供可循證的醫學依據。