藥品生產質量管理中偏差的糾正預防措施效果評估

北京北大維信生物科技有限公司（100094）裴歡 孫玉鳳 鄧翀

自《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》（以下簡稱GMP）頒布以來，我公司不斷完善偏差處理流程，旨在實際工作中提高偏差處理水平，對所發生的偏差均進行了細致的原因調查和科學的分析評估。偏差處理過程中糾正與預防措施（CAPA，Corrective Actions and Preventive Actions，糾正措施：CA，預防措施：PA）的效果（合理性、充分性、有效性）是偏差管理水平的核心衡量標準之一，也是質量保證系統工作中重要的組成部分。本著持續改進的原則，為不斷提高我公司現有質量保證系統的管理水平，把握質量保證工作的重點方向，需對偏差處理過程中CAPA的效果進行定期的評估，為后續的工作提供指導和啟發。因此，結合GMP法規要求，建立CAPA效果的評估原則，使用適當的評估工具，從合理性、充分性、有效性三個維度識別和評價偏差CAPA的效果。

1 糾正與預防措施在偏差處理中的意義

1.1 偏差和偏差處理流程概述

1.1.1 偏差處理的意義 關于偏差，GMP第二百五十條中一些描述（“任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況”），但沒有給出“偏差”的正式定義。在ICH Q7的定義中，偏差是指偏離已批準的程序（指導文件）或標準的任何情況(Deviation—Departure from an approved instruction or established standard)。

其中“程序”指廣義“生產”活動的程序文件，偏離非“產品加工過程”類的程序（例如倉儲程序和實驗室程序）也完全可能導致對產品質量的不良影響；其中“標準”包括制藥企業為實現藥品質量而建立的各種技術標準。一般而言，對偏離分析檢驗標準的情況通過OOS系統進行管理，對偏離“生產”（Manufacturing）的程序文件和其他技術標準的情況通過偏差系統進行管理。

偏差處理堅持三個原則：一是發生偏差時應及時報告、調查并處理，二是要制定有效的糾正措施和預防措施，避免偏差的再次發生。最終目的是確保產品的質量和GMP的符合。

“偏差”定義的核心是“偏離”，沒有區分偏離程度的大小。所有偏離程序或標準的情況都屬于偏差的范疇。

1.1.2 偏差處理流程 根據GMP的第二百四十七條至第二百五十四條要求和偏差處理的原則，偏差處理的主要流程設立通常如附圖1所示。

其中第1～7步為發生偏差時及時報告、調查并處理，即糾正；第8～13步為制定有效的糾正、預防措施，避免偏差的再次發生。通過整個偏差處理流程以確保產品的質量和GMP的符合。

其中第1～7步的糾正效果，可在偏差處理過程中判定；而第8～13步，糾正、預防措施效果即防止類似偏差再次發生的能力，則有可能在偏差處理時限內無法直接判定。

1.2 在偏差處理中糾正與預防措施的必要性 在生產、質量控制以及系統運行的過程中，發生了偏差，不僅要進行必要的糾正消除現有的危害，還需采取糾正、預防措施，由此確保相同或類似的危害不再發生，從而使產品和工藝得到提高，質量體系得到持續改善。

糾正預防的必要性：建立糾正措施和預防措施系統（CAPA系統，Corrective Actions and Preventive Actions 改進和預防活動的總稱）的意義，就是不僅要糾正某一個體性的缺陷，而且要找到導致缺陷的根本原因，采取糾正、預防措施，防止同類缺陷的重復發生。并且要對各種途徑發現的單一缺陷進行統計、分析、采取主動性預防措施、追蹤管理等一系列管理活動，從而防止類似缺陷在其他方面、不同產品線的重復出現。

2 糾正與預防措施效果評價

2.1 在偏差處理中糾正與預防措施效果評估標準 大多數情況下，導致缺陷的根源不會是單一的、孤立的，因此，糾正措施和預防措施往往涉及到如：程序、培訓、資源等要素的糾正和更新。CAPA系統也為持續改進質量管理體系提供動力，為管理評審提供依據。

在糾正和預防措施具體評估過程中，應從合理性、有效性、充分性三個標準考慮。

2.1.1 合理性、有效性、充分性標準（應使用“檢查清單”的方法逐一檢查下述標準項目） 合理性檢查：CAPA措施是否及時？CAPA措施是否與偏差分級適應？CAPA措施是否嚴格依據偏差評估執行？CAPA措施的制定是否由相關技術部門和質量管理部參加？CAPA措施是否得到批準？CAPA措施是否應用了合適的標準？偏差CAPA是否針對偏差的根本原因？CAPA措施是否針對了保證產品質量的方面？CAPA措施是否對持續改進有指導作用？CAPA措施中緊急糾正措施是否恰當？CAPA措施是否得到追蹤？CAPA措施是否記錄并可追溯？CAPA措施是否規定時限？CAPA措施是否影響物料/產品的放行？CAPA措施是否與現有程序有沖突或存在歧義？

有效性檢查：CAPA措施是否在規定時限完成？經過收集偏差發生的過程數據，是否表明過程得到了改善？過程改善是否達到了過程要求的指標？過程改善后過程指標是否是穩定的？

充分性檢查：CAPA措施是否得到全部執行？CAPA措施是否符合所有相關標準？偏差CAPA是否針對所有偏差的根本原因？CAPA措施是否完全消除了質量方面的影響？CAPA措施是否保證所有部門、所有相關人員了解？改進措施是否涵蓋了所有相關的設施、設備、工序、物料、產品？CAPA措施是否保證偏差不再發生？CAPA措施是否完全記錄并歸檔？與CAPA措施相關的處理（如變更）是否全部完成？

附圖1 偏差處理流程圖

2.1.2 對無效的糾正預防措施的分析方法（采用帕累托圖方法） 帕累托（Pareto）圖又叫排列圖、主次圖，是按照發生頻率大小順序繪制的直方圖，表示有多少結果是由已確認類型或范疇的原因所造成。它是將出現的質量問題和質量改進項目按照重要程度依次排列而采用的一種圖表。可以用來分析質量問題，確定產生質量問題的主要因素。按等級排序的目的是指導對無效的糾正預防措施：項目班子應首先糾正造成最多數量缺陷的無效問題，并根據發生頻次從多到少排列無效問題的糾正次序并逐一解決。

2.2 糾正、預防措施的合理性評價流程 糾正、預防措施的合理性評價流程見附圖2。使用上述“2.1.1”中“檢查清單”的方法評價措施的合理性：對于制定的措施符合標準要求、后續可作為參照的，應“按計劃執行”；應進行適當的評估考察其對產品質量和質量管理體系的影響決定是否“無措施”。在“有措施”的情況下應檢查是否“有更好的措施”，若“無措施”則可識別是否“可以制定措施”以實現質量績效的優化改進；對產品質量和質量管理體系無影響且“無法制定”糾正、預防措施的可以忽略。

附圖2 糾正、預防措施的合理性評價流程圖

2.3 糾正、預防措施的有效性及充分性評價流程 糾正、預防措施的有效性及充分性評價流程見附圖3。使用上述“2.1.1”中“檢查清單”的方法評價措施的有效性、充分性：有相關證據表明通過制定的糾正、預防措施符合“有效性”標準且使同樣原因的事件不再發生但不能保證同樣的現象重復出現應視為有效；糾正、預防措施符合“有效性、充分性”標準，不僅可以防止同樣原因事件發生，還可防止同樣現象不再出現應視為有效且充分。流程中除“有效且充分”的糾正、預防措施外都應進一步分析和采取措施。

附圖3 糾正、預防措施的有效性及充分性評價流程圖

3 糾正與預防措施評價的應用舉例

3.1 糾正預防措施合理性評價舉例 依據附圖2的流程，對本企業2011年～2013年發生的偏差進行回顧匯總，對其糾正和預防措施的執行情況的合理性進行評價（見附表1）。

附表1 糾正預防措施執行情況合理性評價結果分布表

3.2 對糾正預防措施有效性、充分性評價舉例 依據附圖3的流程，對本企業2011年～2013年發生的偏差進行回顧匯總，對其糾正預防措施的執行情況的有效性、充分性進行評價（見附表2）。

附表2 糾正預防措施執行情況的有效性、充分性評價結果分布表

3.3 糾正與預防措施的評價和改進方向 通過應用評價原則，對本企業2011年～2013年偏差的糾正措施和預防措施的有效率進行匯總，糾正措施總體有效率為94%、預防措施總體有效率為88%，見附圖4；結果表明在2013年糾正措施和預防措施的有效率均有下降趨勢。

附圖4 糾正措施和預防措施有效率逐年對比圖

將效果不佳的糾正、預防措施列表，見附表3。經分析：無效的糾正措施是因質量管理水平提高，找到了更好的糾正措施，當類似偏差再次發生時可替代使用，無需改進；無效的預防措施是企業出現了某一重復出現的偏差。

附表3 無效的糾正措施和預防措施一覽表

對預防措施無效的偏差事件進行匯總，見附表4。使用Minitab(版本號：15)軟件制作帕累托（Pareto）圖（附圖5）對預防措施無效的偏差事件歸類，可識別出其中發酵產品污染雜菌為發生頻次最高的事件，應進行重點調查，防止類似事件再次發生。并根據發生頻次從多到少排列無效問題的糾正次序并逐一解決：中間產品收率低于標準、成品率低于標準、灌裝設備故障、制粒設備故障。

附圖5 預防措施無效的偏差事件的帕累托(Pareto)圖

附表4 預防措施無效的偏差事件分類

4 結論

通過結合GMP法規要求，從合理性、充分性、有效性三個維度識別CAPA的效果，建立科學的糾正與預防措施有效性評估原則。

通過對偏差處理過程中CAPA的效果進行評估，可不斷提高我公司質量保證系統的管理水平，把握質量保證工作的重點方向，為后續的工作提供指導和啟發，確保質量保證系統、質量體系的持續改進。