抗糖尿病藥物的臨床應用分析與藥學研究

任春萍

（遼寧省遼陽市第二人民醫院藥劑科，遼寧 遼陽 111000）

抗糖尿病藥物的臨床應用分析與藥學研究

任春萍

（遼寧省遼陽市第二人民醫院藥劑科，遼寧 遼陽 111000）

目的 研究分析目前臨床治療糖尿病藥物使用情況，為合理使用抗糖尿病藥物提供理論依據。方法 回顧性分析糖尿病患者以飲食、運動、藥物、監測、教育等5種綜合防治手段和傳統治療的基礎上，實施強化治療。結果 臨床驗證糖尿病患者應用磺脲素類、雙胍類、a-糖苷酶抑制劑類的作用機制和不良反應。結論 抗糖尿病藥物使用應從多方面采取措施，才能提高藥物的治療質量和效率，減少藥物的不良反應。

糖尿?。凰幬铮慌R床應用；合理用藥

糖尿?。―iabetes mellitus. DM）是一組由遺傳和環境因素相互作用而引起的臨床綜合征，以高血糖為主要特征。DM治療應是綜合措施，包括飲食、運動、藥物、監測、教育等五種手段。在傳統治療的基礎上，實施強化治療，使其治必達標，2型DM患者在飲食控制和運動治療血糖仍控制不理想者，大部分患者則需加用口服降糖藥治療。本文重點介紹磺脲素（Su）類，雙胍類（BG），a-糖苷酶抑制劑（CIGE）類降糖藥機制與臨床應用的進展和不良反應［1-2］。

1　磺脲藥物

1956年甲磺丁脲（Tolbutamide D-860）作為第一代磺脲類藥物問世。爾后，氯磺丙脲（Chlorprapamide）相繼用于臨床，1969年格列本脲（Gliben-clamide，優降糖）作為第二代開始用于臨床至今，第二代藥物已有多種，除優降糖（Glyburide）外，還有格列齊特（亦稱Gliclazide，達美康），格列吡嗪（Glipizide，美吡達、滅糖尿、迪沙片、蘭綠康、瑞易寧控釋片）。格列波脲（Glibomomuride，克糖利）、格列喹酮（Gliquidone，糖適平），第三代的格列美脲（Glinmepiride，Amaryl，亞莫里）。此類藥物應用臨床已逾70年，其降糖作用肯定，被廣泛接受為中度非肥胖2型DM患者一線降糖藥物。見表1。

磺脲類的降糖作用主要通過與胰島素β細胞膜上特異性受體結合，抑制K+通道使細胞膜去極化，Ca2+進入細胞內，從而促使胰島素的分泌與釋放。此外，還有胰外作用，增強周圍組織胰島素受體和受體后敏感性，減少肝糖的輸出。促使脂肪細胞內葡萄糖的轉運，促進糖原合成等而達到降血糖的作用。而且還可降低血小板聚集，紅細胞的黏附，降低血黏度，改善微循環的作用。

選用原則：①Su類降糖效果為：優降糖＞美吡達＞克糖利＞達美康＞糖適平＞D860，優降糖效果最好，可作為2型DM首選藥物，但可引起致命性低血糖癥。老年糖尿病慎用或不用。②美吡達吸收快，降糖好，持續時間24 h，有降血脂及增加血纖溶活性，有利于減少血管并發癥。③達美康，克糖利屬安全有效降糖藥，能降低血小板黏附性和聚集性，可阻止微血管并發癥。后者有抗脂肪分解作用，適用于老年DM。④優降糖，D-860價格便宜，美吡達較便宜，達美康、克糖利，糖適平較貴。⑤Su類的選擇，中年輕至中度2型DM，且經濟受限者可選優降糖，D-860，經濟富裕者及老年DM者，首選美吡達，達美康或克糖利，高齡或腎功能不全者首選糖適平或InS治療。⑥Su藥物之間不宜同時應用。⑦病情危重FBS＞16.68 mm/L或伴酮癥酸中毒，高滲性昏迷及乳酸酸中毒者；或對磺脲，磺胺藥嚴重過敏，有黃疸，造血系受抑制，白細胞減低者禁用。⑧瑞易寧松釋片的活性成分為格列吡嗪，每日1次，24 h有效控制血糖、較傳統Su類進一步提高InS敏感性，顯著提高患者服藥依從性。⑨格列美脲適用于2型DM繼發Su類藥失效者，可與InS聯合治療。

磺脲藥物的不良反應：①低血糖反應：Su類最常見和最有意義的不良反應是低血糖反應，?？烧T發冠心病患者心絞痛或心肌梗死，腦血管意外。反復或持久性低血糖癥，可導致神經系統或心肌不可逆性損害，昏迷而致死。老年DM或肝、腎功能不全者，因代謝和排泄緩慢，更易發生低血糖癥，磺脲類與其他藥合用時，如β-受體阻滯劑，阿斯匹林，磺胺類、單胺氧化酶抑制劑等，易增加低血糖反應；或Su類用量過大，年老體弱，活動過度，不規則進食，飲酒或含酒精飲料也是引起低血糖的常見病因，據文獻報導，Su類引起的低血糖癥，優降糖（8.3%）、美吡達（4.6%），達美康（2.3%）、格列美脲（1.7%）、InS（2.76%）、InS與Su類聯用為（3.38%），其中以優降糖導致低血糖的特點有：突發性；血糖下降幅度大，可低達0.3～22 mmol/L；表現嚴重，常以腦部癥群迅速昏迷而發病；持續時間長，可達10～20 h或數日，病情頑固，難治，年齡高（＞70歲），可與劑量無關；愈后差，據統計有11%死亡。②其他不良反應：消化道反應，胃腸功能紊亂者（占1%～2%）偶有AST、ALT升高，肝功損害，中毒性肝炎者罕見；造血系統反應，第一代有暫時性白、粒細胞、血小板全面減少及溶血性貧血少見，第二代則更少見。神經系統反應，優降糖和氯磺丙脲用量大者，可出現頭痛，頭暈嗜睡，視力模糊共濟失調，四肢震顫，減量或停藥可消失，過敏反應，偶見皮疹，蕁麻疹及皮膚瘙癢；D-860片可致甲減，黏液性水腫，氯磺丙脲可致鈉，水儲留和低鈉血癥或酒后面部潮紅征群，第二代Su類則罕見［3-5］。

2　雙胍類藥物

雙胍（BG）類降糖藥自1959年用于DM治療。其中分為兩類：一類為苯乙雙胍（Phenformin，降糖靈）此藥與心血管病死率及乳酸性酸中毒發生率有關，美國于1977年以來已不生產及禁止使用，在我國仍一直被謹慎使用。第二類為二甲雙胍（metformin），其商品包括有降糖片，立克糖、美迪康、迪化糖錠，格華止等。兩類藥物因分子結構不同，致乳酸酸中毒的危險性有別，后者是前者的1/50，它不刺激InS的分泌，不產生低血糖。不增加體質量，目前廣泛作為肥胖型2型DM的首選藥物。

作用機制：其降糖確切機制尚不清楚，臨床研究其特點、抑制肝糖的產生與肝糖原的異生，改善外周組織（肌肉和脂肪組織）和肝臟對InS與受體的親和力，減輕Ins親和力，減輕InS抵抗，增加InS敏感性，增加糖的利用，增加外周組織糖的無氧酵解，抑制腸道對葡萄糖的吸收，并有降脂和抗凝作用。

表1　臨床常用磺脲類藥物表

臨床應用：BG作用時間2-4，口服后主要由小腸吸收。生物利用度50-60%，其半衰期為1～4.5 h，苯乙雙胍劑量范圍25～100 mg/d，分2～3次服，50%由腎排泄，12 h腎清除率達90%，從250 mg Bid開始使用，依病情逐漸加大劑量，最大劑量不超過3000 mg/d，分3次口服，文獻報導，met可降低FB·S，PB.S及HBAC，同時有效降低TG（10%～20%）降總膽固醇5%～10%，降VLDL-C，升HDL-C，但不刺激InS分泌。單獨使用不導致低血糖，近期UKPDS報告，使用格華止除具有降血糖外，還具長期額外益處是，降低任何和DM有關的并發癥32%，降低和DM有關的死亡42%，降低DM的死亡36%，降低急性心肌梗死39%，同時并證明格華止單藥治療，隨劑量的增加而療效更卓越，2000 mg/d劑量時顯現最佳改善，降低HBAC為2%，歐洲2型DM政策組織建議：met是非藥療失效的肥胖型2型DM的首選單一治療藥物。尤其是合并高脂血癥，高黏血癥，高血壓和高Ins血癥的患者；對Su類繼發性失效的患者，聯用met后，可明顯改善血糖控制和其他代謝異常。Met和InS聯用，可明顯降低InS治療的1和2型DM患者皮下InS需要量。

不良反應：乳酸酸性中毒是主要不良反應，多見于苯乙雙胍，二甲雙胍少見，文獻報道其乳酸酸中毒的發生率和病死率分別是0.027～0.084/患者年；0.017～0.024/患者年，met僅為苯乙雙胍1/50且多見于有自殺企圖和用量不當。遇下列患者慎用met：腎功能不全（Cr男＞1.5 mg/dL，女＞1.4 mg/dL；合并重癥肝疾病，心功能不全；重度酗酒，缺氧或有乳酸中毒史者，還在接受放射學檢查或遭受易使其發生腎功不全的疾病，應暫停用BG或BG與InS或Su類聯用或用于飲用大量酗酒者，可誘發低血糖。Met的急性不良反應，系輕微的，自限性腹瀉、惡心、厭食或金屬苦味和腹部不適，大多是一過性且與劑量有關，進餐時服用，逐漸調整劑量或減量可減輕不良反應［6-9］。

3　a-葡萄糖苷酶抑制劑（CIGE）

本藥系德國拜爾藥廠從70年代通過培養線菌和化學方法研究了多種競爭性a-葡萄糖苷酶抑制劑（CIGE）。目前，臨床應用的主要有拜糖平（Acarbose），同類產品有倍欣（basen）是格列波糖（Voglibose）的商品名。

作用機制：阿卡波糖和倍欣的藥理作用相似，主要作用于小腸上皮刷狀緣競爭性抑制a-葡萄糖苷酶的活性，防止1.4糖苷鍵水解，對麥芽糖酶和異麥芽糖酶抑制作用軟弱。從而延緩碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。

臨床應用：拜糖平口服后，2 h血濃度達高峰，其半衰期為8 h，主要在腸道降解或以原型糞便排出，尿中排出僅占1.7%，二者用藥量最好從小劑最開始，前者50 mg tid 2周內可增至100 mg tid，最大劑量不少于600 mg/d，倍欣0.2 mg tid或增至0.3 mg tid，用藥方法適宜與第一口飯咀嚼。近期UKPDS報道，拜糖平是降低餐后血糖掌握治療2型DM的關鍵，是2型DM研究史上的里程碑，多種藥物聯合治療是2型DM治療的發展趨勢。拜糖平能進一步降低HBAC0.8%是一個主要發現，拜糖平的特異性是降低餐后高血糖20%，顯著降低各臨床終點的發生危險為12%；降低微血管病終點發生危險25%，降低發生心肌梗死危險為16%。

拜糖平適應較廣泛除作為2型DM首選治療外，和Su類或BG類合用，或三者聯用，或與InS聯用，能使全天血糖保持穩定。InS需要量減少25-46%，對IGF者，防止向2型DM轉化。

不良反應：其主要不良反應為腹脹，脹氣，腸鳴亢進，排氣過多等。從10462例中（占17%）腹瀉（3%），又因后癥狀緩解，偶爾有腸梗阻，因不能耐受而停藥者占3%，有10例報導，在服用阿卡糖期間出現明顯的急性進展性肝損害，AST、ALT、γ-GT，AKP均升高，對肝、腎功能不良、嚴重貧血者不用，對孕婦、乳母及18歲以下兒童暫不用，不宜與消化酶、新霉素等同時使用［10-12］。

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