基于CYP3A4代謝性相互作用的兒童用藥安全分析

郭興蕾，曲素欣，于春華

（1.山東省青島市婦女兒童醫院藥劑科，山東青島266034；2.山東省青島市中心醫院藥劑科，山東青島266042）

基于CYP3A4代謝性相互作用的兒童用藥安全分析

郭興蕾1，曲素欣1，于春華2

（1.山東省青島市婦女兒童醫院藥劑科，山東青島266034；2.山東省青島市中心醫院藥劑科，山東青島266042）

目的為兒童安全用藥提供參考。方法檢索國內外數據庫中的相關文獻，查閱相關書籍，并歸納總結兒科常見CYP3A4抑制劑和誘導劑可能產生的代謝性相互作用。結果基于CYP3A4的代謝性相互作用是兒童用藥中產生不良反應的重要原因。結論研究兒科用藥中基于CYP3A4的代謝性相互作用，可預防和減少藥物間的相互作用，最大限度地提高兒童用藥的有效性和安全性。

細胞色素氧化酶；代謝性相互作用；兒童用藥

參與藥物代謝的多種酶系中，最重要的是CYP450，而其中最重要的為CYP3A4。據統計，約150多種藥物是其底物，約占全部藥物的50%。近年來，兒童用藥中，多種藥物使用的情況在臨床上日益顯著。陳建玉等［1］的報道顯示，2004年至2009年河南省兒童清開靈注射液的藥品不良反應報告中聯合用藥占16.26%，且說明書中兒童安全用藥信息、用法、用量缺失。因此，關注兒童合理用藥，保障兒童用藥安全，意義重大。但由于參考文獻和說明書參考價值有限，筆者歸納總結了成人基于CYP3A4的代謝性相互作用可能產生的不良反應及中藥與CYP3A4關系的研究現狀，僅供參考。

1　CYP3A4概述

CYP3A是人體肝臟和小腸內含量最多的亞型，包括3A4，3A5，3A7，3A43，肝臟中以CYP3A4為主。CYP3A被認為是藥物首過效應的主要酶，也是藥物發生相互作用的主要原因［2］。兒童常見的CYP3A4的底物及CYP3A4抑制劑和誘導劑見表1。

表1　兒童常用CYP3A4的底物、抑制劑及誘導劑

2　兒童用藥中已有或潛在的藥物相互作用

2.1大環內酯類

據統計，70%以上的兒童用藥不良反應由抗菌藥物引起。大環內酯類是兒童常用的抗菌藥物，既是CYP3A4的底物，又是其抑制劑。紅霉素和克拉霉素的酶抑制作用最強，其次是交沙霉素和乙酰螺旋霉素，阿奇霉素基本無抑制作用［3］。因此，兒童在使用紅霉素和克拉霉素時，應避免同時使用CYP3A4的底物。但也有報道稱，成人中與CYP3A4親和力很低的羅紅霉素可與CYP3A4底物卡馬西平、他克莫司、他汀類產生相互作用，成人中阿奇霉素與他克莫司也有相互作用，且阿奇霉素在兒童中的不良反報道最多，其機制有待進一步探究。

2.2抗真菌藥

小兒的真菌感染常為繼發感染，多在血液病與惡性腫瘤等基礎上發病。在我國，小兒以念珠菌和曲霉菌多見。伊曲康唑和酮康唑為CYP3A4的強抑制劑，同時也是其底物；氟康唑對CYP3A4抑制作用較弱，每日用量超800mg才會發生，故臨床意義不大；特比萘芬與CYP3A4結合較少。

2.3抗病毒藥物

蛋白酶抑制劑是用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的新一代抗逆轉錄病毒藥物，對CYP3A4抑制作用由強到弱依次為利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、沙奎那韋［4］。非核苷逆轉錄酶抑制劑中，奈韋拉平為CYP3A4的誘導劑，依非韋倫對CYP3A4具有抑制和誘導雙重作用，地拉韋啶則為CYP3A4的抑制劑。

2.4心血管藥物

2.5精神藥物

2.6免疫抑制劑

由于他克莫司可有效預防和治療兒童肝臟、腎臟和心臟等器官移植后的排斥反應，因此其逐漸取代環孢素（CsA）成為器官移植術后的首選藥物［8］。當他克莫司出現不良發應，或在器官移植術后發生并發癥時，常需合并用藥。他克莫司是CYP3A4的底物，同時也可抑制CYP3A4。因此，他克莫司可與多種藥物產生相互作用誘發不良反應。臨床應密切監測其血藥濃度，據此調整劑量，以達到良好的治療效果。

2.7抗結核類

利福霉素類是治療結核病的一線藥物，可誘導包括CYP3A4在內的多種P450同工酶，如利福平、利福噴丁和利福布丁。同時，異煙肼是CYP3A4的抑制劑。在成人，已報道基于CYP3A4產生相互作用的抑制劑、誘導劑及其底物見表2。

表2　成人基于CYP3A4產生相互作用的抑制劑、誘導劑及其底物

2.8中藥

近年來，中藥因不良反應溫和、療效確切而被廣大兒科醫師和兒童家長認可。但中藥制劑的質量標準并不完善，其代謝及相互作用的研究尚在起步階段，故中藥與其他藥物聯用時的不良反應日益增加，并逐漸引起廣大醫務工作者的重視。葉林虎等［10］的體外試驗表明，兒科常用于治療手足口病和呼吸道感染的喜炎平注射液對CYP3A4有很強的抑制作用。常用于治療小兒咳嗽的止咳橘紅顆粒對CYP3A4有輕度抑制作用［11］。臨床使用時，應注意潛在的藥物相互作用。對CYP3A4有抑制作用的中藥、中藥提取物和中藥制劑及底物見表3。

3　結語

藥學的不斷發展促進了兒科的多藥聯用，其導致的藥品不良反應也日趨嚴重。兒科醫師對兒童這一特殊用藥群體，在藥物治療中更應權衡利弊，盡量避免由潛在相互作用的藥物序貫治療而導致藥品不良反應的發生。因此，進一步研究與CYP相關的藥物相互作用，并探討其機制，預防和減少藥物間的相互作用，可最大限度地提高兒童用藥的有效性和安全性。

［1］陳建玉，張惠霞.從清開靈ADR/ADE報告和說明書分析看兒童安全用藥［J］.中國藥物警戒，2010，7（7）：417-420.

［2］David SE.In vitro and pharmacophore in singts into CYP3A enzymes［J］.Pharmaccological Sciences，2003，24（3）：161-166.

表3　對CYP3A4有抑制作用的中藥、中藥提取物和中藥制劑及底物

［3］張虹，范婷婷，方昱.細胞色素P4503A4的研究進展［J］.中國醫院藥學雜志，2009，29（4）：317-319.

［4］彭華，程澤能.細胞色素P450-3A4相關的藥物相互作用［J］.中國臨床藥理學雜志，2001，17（5）：379-385.

［5］Friedman DG，Woodcock J，Lumpkin MM.The safety of newly approved medicines″DDo recentmarket removalsmean there is a problem？″［J］. JAMA，1999，281：1 728-1 730.

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R969.3；R985

A

1006-4931（2015）18-0080-02

郭興蕾，女，碩士研究生，藥師，主要研究方向為藥物代謝，（電子信箱）arleneray@163.com。

2015-03-30；

2015-04-21）