與心衰相關(guān)microRNA研究進(jìn)展

馬 雙2 趙瑞平1（指導(dǎo)老師）

【摘 要】伴隨著醫(yī)療技術(shù)手段的不斷進(jìn)步，特別是冠脈介入診療的發(fā)展，使得冠心病在全球范圍內(nèi)有被抑制的趨勢(shì)，也使得心室重塑致心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，甚至死亡的情況更趨嚴(yán)峻。MicroRNA作為近年來(lái)新被發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)基因表達(dá)成分，成為科研界的新寵，為人類認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)提供了全新的視角，本文將綜述近些年與心衰相關(guān)的microRNA。

【關(guān)鍵詞】miRNA；心力衰竭

近幾十年以來(lái)，伴隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的快速革新，尤其是介入導(dǎo)管治療水平的不斷進(jìn)步，無(wú)論是在發(fā)達(dá)國(guó)家，還是在發(fā)展中國(guó)家，冠心病患者的死亡率都呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)【1】，然而慢性心室重構(gòu)（VR）導(dǎo)致的心力衰竭的發(fā)生率和死亡率占據(jù)了心源性不良結(jié)局的大部分。與此同時(shí)，基因時(shí)代給人類帶來(lái)了更多揭開(kāi)疾病秘密的良機(jī)，近年來(lái)microRNA（miRNA）作為一類長(zhǎng)約18-25nt的單鏈非編碼小RNA，其抑制性調(diào)節(jié)基因表達(dá)作用被發(fā)現(xiàn)參與了多種生理及病理過(guò)程，包括許多心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。在此，對(duì)與心衰相關(guān)的miRNA及其在心衰中的調(diào)控作用作一綜述。

1 心力衰竭與miRNA 簡(jiǎn)介

心力衰竭是心血管疾病的終末期，表現(xiàn)為心臟收縮和（或）舒張功能的異常，心臟泵血無(wú)法滿足機(jī)體代謝的需求，全身各個(gè)臟器代謝及功能障礙的復(fù)雜病理生理過(guò)程和臨床癥候群。微小RNA是一類長(zhǎng)約18-25個(gè)核苷酸的單鏈非編碼小RNA，與DNA一樣，其在進(jìn)化上高度保守，遵循堿基互補(bǔ)配對(duì)原則與mRNA的3'端非翻譯區(qū)核苷酸序列結(jié)合，通過(guò)抑制或者降解作用，在轉(zhuǎn)錄后水平抑制特定靶基因的表達(dá)【2】，參與到炎癥反應(yīng)、組織細(xì)胞正常發(fā)育、細(xì)胞凋亡、纖維化等多種生理病理過(guò)程。miRNA的調(diào)控作用相當(dāng)普遍，有調(diào)查研究結(jié)果顯示，約大于三分之一的人類基因有miRNA作用的靶點(diǎn)，受到miRNA 的調(diào)控。

2.miRNA對(duì)心力衰竭調(diào)控作用

2.1 miRNA 與心肌肥厚

當(dāng)心臟在受到各種形式的生理刺激、組織損傷或者內(nèi)分泌失調(diào)的情況下，比如說(shuō)心臟負(fù)荷增加、氧化應(yīng)激反應(yīng)和激素水平的改變等，會(huì)出現(xiàn)心肌細(xì)胞內(nèi)心肌纖維增多，心室壁肥厚性生長(zhǎng)的反應(yīng)。這種代償性的自身保障性反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)受到許多微小RNA的調(diào)控，Care等研究用實(shí)驗(yàn)證實(shí)了當(dāng)miR-133在體外過(guò)量表達(dá)時(shí)，可以抑制心肌肥厚的發(fā)生；而當(dāng)miR-133表達(dá)不足時(shí)發(fā)生的心肌肥厚比較于傳統(tǒng)的誘導(dǎo)方式來(lái)說(shuō)，都更加的顯著。Liu W等研究出miR-150具有抵抗壓力負(fù)荷造成心肌細(xì)胞肥大的心肌保護(hù)作用；miR-185可以靶向性的調(diào)節(jié)多個(gè)目標(biāo)鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮抗心肌細(xì)胞肥大作用；miR-455也在壓力導(dǎo)致的心室肥厚中扮演保護(hù)者的角色。Tatsuguchi還在他們的研究里經(jīng)過(guò)分析推測(cè)無(wú)論是各種激動(dòng)及刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生的，或是壓力負(fù)荷過(guò)重引起的心肌肥厚，miRNA表達(dá)譜的改變都是心肌細(xì)胞出現(xiàn)肥厚性病理變化的必要條件。

2.2 miRNA 與心肌纖維化

心肌纖維化是心臟對(duì)抗壓力性負(fù)荷時(shí)心室重塑過(guò)程中的典型特征之一，將導(dǎo)致心臟僵硬度增加，舒張功能下降，心肌收縮能力障礙。心肌組織纖維化在VR過(guò)程中為心肌細(xì)胞外基質(zhì)的主要變化，以此為基礎(chǔ)，心室壁可以肥厚和（或）變薄，均與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。Duisters等在動(dòng)物模型與人體試驗(yàn)中均證實(shí)了miR-133、miR-30通過(guò)與結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）的3′非翻譯區(qū)結(jié)合特異性的負(fù)向調(diào)控CTGF的表達(dá)水平，而CTGF是心肌組織纖維化過(guò)程之中起關(guān)鍵性作用的分子物質(zhì)，若要干預(yù)心肌細(xì)胞纖維化，CTGF是有效的突破口。有研究發(fā)現(xiàn)miR-21的顯著上調(diào)，在心衰患者和心肌肥厚小鼠模型中都選擇性地發(fā)生在心臟成纖維細(xì)胞中，而并不是發(fā)生在心肌細(xì)胞中。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細(xì)胞miR-21的表達(dá)水平選擇性升高以后，是通過(guò)抑制sprouty同源基因1（SPRY1）而增加ERK-MAP激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活性，進(jìn)而上調(diào)生長(zhǎng)因子分泌和保障成纖維細(xì)胞生存的機(jī)制，推進(jìn)間質(zhì)纖維化和心肌肥厚等一系列心臟重塑病理生理過(guò)程的。

2.3 miRNA 與心肌細(xì)胞凋亡

心力衰竭是一個(gè)不斷進(jìn)展的幾乎不可逆病理進(jìn)程，心肌細(xì)胞凋亡一旦發(fā)生，心肌泵血功能就會(huì)直接下降，心肌細(xì)胞凋亡亢進(jìn)是心肌細(xì)胞喪失的重要機(jī)制，貫穿于心衰病理生理進(jìn)程的始終。Li 等人研究表明在心肌細(xì)胞中高表達(dá)的miR-30家族成員通過(guò)抑制分子警察P53基因的表達(dá)，阻止線粒體的裂解，使得心肌細(xì)胞凋亡受阻，維持著生理狀態(tài)下的心肌細(xì)胞保護(hù)屏障。Wang 等、、最新研究發(fā)現(xiàn)miR-499可以使CnAa 和CnAβ蛋白（鈣調(diào)蛋白磷酸酶催化亞基）的表達(dá)上調(diào)，激活下游的鈣依賴磷酸酶的活性，在酶的催化作用下使Drp1失活，進(jìn)而無(wú)法在線粒體內(nèi)有效的集聚發(fā)揮其介導(dǎo)的線粒體裂解作用，故miR-499具有抗心肌細(xì)胞凋亡能力。Su M等的成果顯示miR-221可調(diào)節(jié)P27 Cdk2/mTOR軸，進(jìn)而調(diào)控自噬作用和心肌細(xì)胞凋亡分化，參與心力衰竭進(jìn)程。Knezevic等證實(shí)miR-378表達(dá)水平能夠直接靶向性的作用于胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF1R），通過(guò)調(diào)節(jié)IGF1R的表達(dá)水平和AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路激活水平，在心肌細(xì)胞缺氧時(shí)有效的發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用【3】。

3.與心衰相關(guān)其他miRNA研究

近年Gupta等發(fā)現(xiàn)外周血單核細(xì)胞對(duì)miR-548的表達(dá)水平在擴(kuò)張型心肌病患者和正常人之間有非常明顯的差別，他們指出miR-548可以作為監(jiān)測(cè)手段來(lái)預(yù)測(cè)心力衰竭患者心功能惡化發(fā)展情況；最新的研究中Wahlquist C等鉆研抑制miR-25對(duì)改善衰竭心臟收縮功能的研究、Tolonen AM等探究抑制let-7 miRNA對(duì)于減緩心肌重構(gòu)和改善心肌梗死后心臟功能的治療效果，每一種被發(fā)現(xiàn)的與心衰相關(guān)的微小RNA不僅為基因診斷提供了新的方向，同時(shí)也為基因治療提供了新的靶治療點(diǎn)。更加欣慰的是miRNA表達(dá)譜的檢測(cè)還可以預(yù)測(cè)不同的心衰表型，以上研究成果都提示我們，miRNA在諸多方面，對(duì)心衰有重要意義【4】。

4.展望

綜上所述，多種miRNAs可通過(guò)不同的機(jī)制機(jī)理影響心力衰竭的復(fù)雜病理生理過(guò)程的各個(gè)階段，miRNA與心血管系統(tǒng)正常發(fā)育和相關(guān)疾病的研究，將在未來(lái)幾年仍然占據(jù)熱點(diǎn)地位。目前對(duì)于miRNA的研究還是處于起步發(fā)展階段，國(guó)內(nèi)外關(guān)于miRNA的基礎(chǔ)性研究的資料雖然已經(jīng)有了一定的數(shù)量，但是臨床研究資料卻相對(duì)較少，關(guān)于miRNA的諸多秘密還有待更加深入的研究。以miRNA為作用靶點(diǎn)，開(kāi)展快速高效準(zhǔn)確的診斷新技術(shù)、設(shè)計(jì)新的藥物，或者從基因?qū)用嫔细蓴_心室重構(gòu)的病理性過(guò)程將為心血管疾病的診治開(kāi)創(chuàng)歷史性的新篇章。

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