急性胰腺炎并發(fā)肺損傷的研究進(jìn)展

張麗萍

【摘 要】急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）已經(jīng)成為臨床常見病，病情兇險，死亡率高，常導(dǎo)致急性肺損傷（Acute Lung Injury，ALI）而治療困難。本文主要介紹了急性胰腺炎相關(guān)性肺損傷（Acute Pancreatitis associated Lung Injury，APALI）的發(fā)病機制以及治療進(jìn)展，為APALI的治療和研究提供一些參考。

【關(guān)鍵詞】急性胰腺炎；肺損傷

目前認(rèn)為，急性胰腺炎[1]（Acute pancreatitis，AP，下文以AP代替）為各種原因?qū)е乱让讣せ钜鸬娜硌装Y反應(yīng)綜合征，臨床上以急性上腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱和血胰酶增高等為特點。研究證實，患者常伴有多個器官功能損傷甚至衰竭，尤以肺損傷最先出現(xiàn)并最為突出，約15%一60%的AP患者將并發(fā)急性肺損傷（ALI）或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），而一周內(nèi)死亡率為60%[2]。本文主要就APALI的發(fā)生機制及治療的研究進(jìn)展綜述如下。

1.APALI的發(fā)病機制

其發(fā)病機制尚未完全闡明，目前對其機制研究主要有以下幾個學(xué)說：

1.1 胰酶消化學(xué)說

胰蛋白酶原在胰腺細(xì)胞內(nèi)過早激活[3]，活化的胰蛋白酶可以激活其它蛋白酶，活化的磷脂酶A2（PLA2）可以將膽汁中的卵磷脂和腦磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎蚜字腿苎X磷脂，而后兩者具有細(xì)胞毒性，可導(dǎo)致胰腺細(xì)胞膜的溶解和破壞，最終發(fā)生胰腺的自身消化[4]。一般認(rèn)為PLA2以無活性的酶原形式從胰腺分泌至胰管，然后經(jīng)胰蛋白酶和膽鹽激活而成為活化的PLA2。PLA2一方面可以直接破壞肺血管、肺泡膜，或者介導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮（NO）而致肺損傷；另一方面PLA2是花生四烯酸降解過程中的關(guān)鍵酶，能夠促使血小板活化因子（Platelet-activating factor，PAF）、血栓素A2（thromboxane，TXA2）、白三烯（leukotriens）等炎癥介質(zhì)大量釋放，提高中性粒細(xì)胞表面PAF受體表達(dá)，使中性粒細(xì)胞活化、聚集而致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

1.2自由基學(xué)說

氧自由基及其攻擊細(xì)胞膜后形成的脂質(zhì)過氧化物（LPO）[5]，可以破壞重要的生物分子；可以引起微血管痙攣，損傷微血管內(nèi)皮細(xì)胞，使毛細(xì)血管通透性增加；另外還可以促使白細(xì)胞的粘附，引起胰腺的微循環(huán)紊亂。

在APALI期間氧自由基及其產(chǎn)物對于胰腺損傷有著極其重要的作用。在APALI期間損傷的胰腺細(xì)胞，被激活的中性粒細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的氧自由基、過氧化氫、超氧化物、羥基分子和活性氧，是APALI細(xì)胞損傷的重要損傷機制[6]。氧自由基可與細(xì)胞膜發(fā)生氧化反應(yīng)，導(dǎo)致大分子變性，損傷細(xì)胞DNA，增加TXA2，抑制抗凝血酶的活性。實驗及臨床研究己經(jīng)證實活性氧可以導(dǎo)致APALI的胰腺及肺部病灶的細(xì)胞代謝紊亂[7]。他們不受限于胰腺組織，可以表現(xiàn)為系統(tǒng)性的疾病癥狀，特別是肺、肝和血液中。氧自由基在實驗室誘導(dǎo)的AP中能夠促進(jìn)細(xì)胞間粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-l，ICAM-l）的表達(dá)，ICAM-l的高表達(dá)是肺損傷發(fā)生的重要步驟，早期阻止ICAM-1的過度表達(dá)可能減輕AP的損傷程度[8]。

1.3 炎癥介質(zhì)學(xué)說

急性胰腺炎總是伴隨全身性炎癥反應(yīng)，這與炎性介質(zhì)的過度生成有關(guān)[9]，這些炎性介質(zhì)主要包括源于血漿或組織液的，如緩激肽、補體等，以及源于炎區(qū)細(xì)胞的溶酶體成分、血管活性胺、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、細(xì)胞因子、血小板活化因子（PAF）等。大量的研究表明，AP時病損的胰組織可作為抗原或炎性刺激物，激活巨噬細(xì)胞（MΦ）等炎癥細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，進(jìn)而觸發(fā)炎癥介質(zhì)的瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)。

其中TNF-α是最重要的致炎因子。TNF-α是由激活的巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞分泌的[10]，與其相應(yīng)受體結(jié)合后發(fā)揮作用.TNF-α可以增加肺微循環(huán)的通透性、促進(jìn)中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的粘附和聚集、誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶等，在肺組織中進(jìn)行蛋白分解作用，引起APALI。最新研究發(fā)現(xiàn)[11]，TNF-α、IL-8與APALI時中性粒細(xì)胞凋亡延遲有關(guān)。IL-6由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生[12]，AP發(fā)病早期IL-1和TNF-α可刺激單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，有研究提示IL-6是AP患者合并肺衰竭的重要指標(biāo).

主要保護(hù)性抗炎因子為IL-10[13]。隨著胰腺損傷程度和肺損傷程度的加重IL-10水平升高。IL-10是一種有效的抗炎癥介質(zhì)，在AP發(fā)生后不久，免疫抑制性細(xì)胞因子IL-10即相應(yīng)增加，通過抑制細(xì)胞因子mRNA的產(chǎn)生而抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α、IL-I及氧自由基，減輕炎癥反應(yīng)，尤其在SAP后期，抗炎癥反應(yīng)成為主要趨勢。

2.APALI的治療方向

2.1抑制酶的活性

烏司他丁是從健康成人尿中分離純化的尿胰蛋白酶抑制劑，對酶的抑制具有廣譜性、同時性和放大性，它來源于人體安全系數(shù)較高，在體內(nèi)和體外均有抑制中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶的作用，還可穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放。烏司他丁能阻斷中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)聚集，減輕APALI，其機制可能與它能明顯降低肺組織彈性蛋白酶、髓過氧化物酶的濃度，抑制TNF-α的翻譯和分泌，減少TNF-α的產(chǎn)生[13]、下調(diào)ICMA-1基因在肺內(nèi)的表達(dá)[15]有關(guān)。

2.2抗氧化劑的應(yīng)用

氧自由基所引發(fā)的脂質(zhì)過氧化損傷是APALI的重要因素，由于氧自由基在AP病情加重及并發(fā)MODS中所引起的重要作用，人們進(jìn)行了一系列應(yīng)用抗氧化劑治療胰腺炎的實驗性研究。

谷胱甘肽（GSH）是體內(nèi)一種重要的抗氧化劑，具有清除超氧陰離子、氧自由基、抗氧化作用和整和解毒作用，維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[16]。GSH已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，它能降低IL-1、IL-8、TNF-α的水平，減弱細(xì)胞因子的作用，減輕中性粒細(xì)胞的浸潤、活化程度，早期應(yīng)用可以減輕肺損傷[17]。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）作為抗氧化劑，具有清除氧自由基、減少細(xì)胞因子的合成和釋放等作用。實驗研究發(fā)現(xiàn)，運用NAC能明顯減輕AP時肺組織炎癥反應(yīng)及肺水腫，改善肺組織損傷[18]。

2.3抑制炎癥反應(yīng)

張群華等[19]研究表明，應(yīng)用生長抑素能夠抑制急性胰腺炎時多器官腫瘤壞死因子mRNA轉(zhuǎn)錄分子水平的高表達(dá)，降低炎癥介質(zhì)水平，對治療ALI及預(yù)防MODS的發(fā)生有一定作用。應(yīng)用生長抑素治療AP，已成為診療共識[1]。奧曲肽是人工合成的八肽生長抑素，是胰腺炎治療的基本用藥。

糖皮質(zhì)激素有明顯的抗炎作用。地塞米松可以調(diào)節(jié)TNF-α和IL-1等細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄、合成，限制APALI的炎癥病理反應(yīng)。氫化可的松對SAP具有重要的治療保護(hù)作用[20-21]。它能通過減少TXA、IL-6的產(chǎn)生，減少肺組織中性粒細(xì)胞的浸潤，減輕肺組織炎癥反應(yīng)及肺水腫，明顯改善AP時的肺組織。

2.4高容量血液濾過

目前臨床實施的血液濾過通常平均超濾率為 1～2 L/h，如果持續(xù)進(jìn)行 CVVH濾過，超濾量>50L/d，稱為高容量血液濾過（EIVHF）。EIVHF 主要以對流作用清除溶質(zhì)，在一定范圍內(nèi)清除率與濾過率呈正相關(guān)，有較高的溶質(zhì)清除能力。Van Bommel 等[22]認(rèn)為，每天超濾總量<12L/d 時，血漿中炎癥因子濃度無改變，當(dāng)>50L/d 時可以降低血漿細(xì)胞因子水平。

有研究顯示[23]：早期高容量血液濾過有助于改善合并MODS的SAP患者的預(yù)后。SAP、嚴(yán)重感染及感染性休克患者血液中存在著大量中分子的炎性介質(zhì)，這些介質(zhì)可以導(dǎo)致臟器功能障礙或衰竭。Bellomo 等[24]證實，HP 使用的高通透性濾器可清除大量細(xì)胞因子，如促炎細(xì)胞因子 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、補體片斷及（PAF）等。促炎因子被清除有利于下調(diào)全身炎癥反應(yīng)，恢復(fù)促抗炎平衡。研究表明，持續(xù)高容量血液濾過可以減輕肺水腫，降低APALI的嚴(yán)重性，血液濾過對動脈氧合作用和肺功能的益處可能和全身血液動力學(xué)的改善、血漿細(xì)胞因子聚集的減少、外周血單核細(xì)胞活性的降低有關(guān)[25]。

2.5早期機械通氣機械通氣是治療ALI的重要手段之一。早期應(yīng)用呼吸機可以精確控制氧療過程，減少自主呼吸作功，防止呼吸肌疲勞。應(yīng)注意預(yù)防呼吸機相關(guān)性肺損傷和呼吸機相關(guān)性肺炎的發(fā)生，經(jīng)過機械通氣支持后，如果呼吸功能改善、自主呼吸足以滿足機體需要時，應(yīng)及時撤離呼吸機。吳峰等[26]通過總結(jié)臨床經(jīng)驗提出：早期適當(dāng)?shù)厥褂脵C械通氣治療APALI，可降低ARDS發(fā)生率，對提高APALI治愈率、減少并發(fā)癥、降低病死率有很大益處，值得臨床推廣。

3.現(xiàn)狀及展望

AP是一種全身疾病，APALI具有多方面的發(fā)病機制，目前并沒有完全闡明。因涉及到自由基、腸屏障、微循環(huán)及炎性介質(zhì)連鎖反應(yīng)等多個環(huán)節(jié)，治療上仍缺乏有效措施。促炎介質(zhì)拮抗劑或抗炎介質(zhì)協(xié)同劑目前正作為新的研究方向，但應(yīng)注意的是，炎性介質(zhì)是機體為保護(hù)自身免受各種有害因子傷害而作出的保護(hù)性應(yīng)答反應(yīng)的產(chǎn)物，如果機體反應(yīng)過強而產(chǎn)生過多的炎性介質(zhì)反而會造成自身損害，加重胰腺炎及胰外臟器的損害。因此，有效調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和防治其對胰腺及胰外臟器的損害將成為今后的主要研究方向之一。