乙酰苯胺的合成方法

蘇碧云 王旭東 王家祥 李曉騰

摘 要：乙酰苯胺是重要的化學試劑和常用的化工原料，被廣泛用作香料、制藥原料和化工中間體。隨著合成技術的進步，乙酰苯胺的合成方法也在逐漸向高效、綠色環保的方向發展。查閱了近年來乙酰苯胺合成方面的文獻資料，通過對不同合成方法的分析比較，闡述了目前乙酰苯胺新的合成方法與合成工藝，并對未來的發展方向提出展望。

關 鍵 詞：乙酰苯胺;合成方法;展望

中圖分類號：TQ 325 文獻標識碼： A 文章編號： 1671-0460（2015）06-1336-03

Synthesis Methods of Acetanilide

SU Bi-yun1， WANG Xv-dong1， WANG Jia-xiang2， LI Xiao-teng1

（1. College of Chemistry and Chemical Engineering， Xian Shiyou University， Shaanxi Xian 710065， China;

2. Changzheng Engineering Co.， Ltd.， Lanzhou Branch， Gansu Lanzhou 730010， China）

Abstract： Acetanilide is an important chemical reagent and commonly used as chemical raw material， pharmaceutical raw material and chemical intermediate. With the development of synthetic technology， high efficiency and green synthesis methods of acetanilide have also been gradually developed. In this paper， synthesis methods of acetanilide were summarized. These synthesis methods were compared; new synthesis methods were discussed as well as development trend of the synthesis methods in future.

Key words： Acetanilide; Synthetic method; Prospect

乙酰苯胺俗稱退熱冰，分子式為C8H9NO。它是常用的化工原料和重要的化學試劑，被廣泛用作香料、制藥和化工中間體的原料。在制藥中，乙酰苯胺是磺胺類藥物的原料用作止痛劑、退熱劑和防腐劑。在工業中，可作橡膠硫化促進劑、纖維脂涂料的穩定劑、過氧化氫的穩定劑，以及合成樟腦等[1]。另外，它還是有效的解熱藥，在OTC藥物中占有重要地位[2]。因此，乙酰苯胺合成產率在實際應用中具有重要意義。

1 乙酰苯胺的合成方法

1.1 分餾法制備乙酰苯胺

這種方法是利用分餾裝置制備乙酰苯胺。將反應物依次加入圓底燒瓶中，然后接上分餾柱，在柱口插入溫度計，蒸出的水和醋酸用錐形瓶收集，在加熱時，溫度計讀數維持在110℃，當反應結束后，趁熱攪拌著將反應物倒入裝有冷水的燒杯中，然后冷卻靜置抽濾，得到粗產品用水重結晶，最后用稱量法計算干燥后產品的產率。

通過張力等[3]的實驗發現，利用分餾法制備乙酰苯胺的產率為20.7%，其產率不高。盡管裝置中的分餾柱能夠將生成的水從其中移去，但分餾柱不是根據特殊實驗條件加工的，所以它不能絕對遵循實驗意圖，另外在反應體系中，由于高的反應溫度，一般分餾柱在規定時間內很難分餾出正確比例的水和醋酸，這樣致使反應物比例失調，使產率減少甚至實驗失敗。在這個反應中，苯胺極易氧化，因此產品多為淺棕色和黃色并成塊狀，要不斷的重結晶，這樣使得乙酰苯胺產率減少。苯胺是有毒化學品，在分餾過程中如果溫度太高，過量的混合蒸汽沒有液化揮發出來，能夠對環境和人造成危害，而且未完全轉化的苯胺很難回收。

1.2 回流法制備乙酰苯胺

回流法是利用回流裝置合成乙酰苯胺。將反應物依次加入圓底燒瓶中，裝上直型冷凝管，用小火加熱回流，反應完成后，趁熱攪拌著將反應物倒入裝有水的燒杯中，冷卻靜置抽濾，重結晶，也能夠將反應物趁熱倒進冰水中，在其中冷卻一定時間使的溫度降低，從而提高乙酰苯胺產率。這個反應利用苯胺與過量的冰醋酸回流合成乙酰苯胺，但它需較長時間回流，產量不高，并且產品成色不好。在工業制備過程中，需對其加熱6～8 h以上。還可以用適量的苯胺、乙酸酐、冰醋酸和少量的鋅粉回流合成[4]，另外苯胺、冰醋酸和乙酸酐可以一起回流制備乙酰苯胺[5]。這兩種回流法都用乙酸酐作為酰化劑，它使得反應不易控制且成本較高。

通過張力等[3]的實驗發現，利用回流法合成乙酰苯胺反應時間對產率的影響比較大，當反應時間為40，60，90 min時，其平均產率分別為43%， 63%， 64%。在反應中由于產物中水不能及時除去，從而影響了反應物的產率。與分餾法相比，回流法的產率比分餾法的高。

張力等[3]人發現如果能夠及時的分離出產物中的水，那么反應就能夠不斷向著產物生成方向進行。他們在回流法的基礎上，通過給三口燒瓶兩斜口接上玻璃干燥管或沙袋干燥劑形成一種新的方法回流-干燥法。在合成乙酰苯胺時，如果安裝玻璃干燥管的干燥裝置，當反應45 min時，其平均產率達87%。而且此法控制了有害氣體的排放，改善了實驗環境，減少了反應時間，降低了資源的消耗，是一種良好的合成方法。

1.3 射頻輻射合成法

射頻輻射合成法是采用平行空氣電容耦合射頻高強電場的方式提供能量。將反應物置于電場之中，其熱效應可以提供反應過程中需要的活化能，使分子被激發，從而提高了反應物的活性。射頻輻射能使反應物里外同時加熱，升溫均勻且不會有劇烈沸騰的現象。這種加熱使分子運動加快，分子間碰撞機會增多，使得反應速率提高。

在1998年袁曉燕[6]利用射頻輻射合成乙酰苯胺，她分別采用正交設計，均勻設計和中心設計方法，以苯胺和冰醋酸為原料合成乙酰苯胺，對實驗中可能產生影響因素進行了探討。從結果看到這三種方法所得產率分別為53.9%、47.1%、57.2%，盡管不能獲得傳統合成法的產率，但由于在有機合成中射頻輻射有著無污染、安全等優點，所以它在有機合成中有著特殊的作用。

1.4 微波加熱合成法

在1986 年Gedye等[7]首次報道了微波可以作為有機反應的熱源促進有機化學反應的發生，至此之后微波技術成為有機化學反應研究的熱點之一[8]。微波加熱合成法是利用微波加熱代替常規加熱的合成方法。與常規加熱法相比，微波輻射是種介電加熱，它能夠直接作用于介質分子，使反應物同時加熱，并使其分子運動加劇，增加了分子間的碰撞頻率，使反應物可以在短時間內達到活化狀態，加快反應速度[9]。微波輻射合成法具有明顯的節能、增加反應速率、減少反應時間、減輕污染且可實現常規法不能實現的反應等優點，它將會代替目前許多既耗能、又費時，產生環境污染等傳統方法的一種新技術[10，11]。

在2003年，周金梅等[11]首次利用微波加熱取代常規加熱合成乙酰苯胺，取得了較佳的效果。他們利用苯胺和冰醋酸在微波輻射下合成乙酰苯胺。其結果表明苯胺和冰醋酸原料比為1：2.5，反應時間20 min，微波功率為600 W，乙酰苯胺收率達80.6%。和常規加熱法對比，微波加熱合成法不僅減少了反應時間，而且又增加了收率。

在2006年，張承紅等[12]首次采用帶控溫系統的微波合成裝置，在合成乙酰苯胺中對微波輻射溫度所起作用進行了研究，并且探討了輻射時間和原料比例對反應的影響。結果發現在輻射時間為15 min、原料比為1∶2.5、微波功率為400 W、溫度100℃時，其收率達70%。

在2007年，陳虹等[13]在張承紅等研究的基礎上利用正交實驗探討了各因素及其相互作用對產率的影響。結果表明乙酰苯胺收率達到70%左右。通過實驗發現，利用微波加熱縮短了反應時間，提高了反應速率和收率，并且得到的化合物性能與常規方法所得一致。

1.5 微量、半微量法合成乙酰苯胺

在傳統乙酰苯胺合成中，所用的試劑量大，反應時間長，又由于苯胺是有毒的，如果分餾時溫度太高，過量的混合蒸汽沒有液化揮發出來，會對環境和人造成危害，另外實驗結束后未完全轉化的苯胺很難回收再利用，也會對環境和人造成危害。而微量、半微量法是將實驗中所用的試劑量減少至微量、半微量后再進行反應。這種方法減少了反應試劑用量，使反應時間減短，同時減少了實驗經費和環境污染。

在2000年，范月娥[14]等以苯為原料，經硝化、還原、酰化等反應以半微量合成乙酰苯胺。這種方法減少了原料的用量，縮短了反應時間，降低了環境污染。

王桂艷等[15]在傳統合成基礎上將所用試劑量減至微量、半微量合成乙酰苯胺。她們以常量為基礎，利用微量及半微量實驗儀器分別取常量的50%、25%和10%來進行實驗。結果發現：常量、50%常量、25%常量、10%常量產率分別為71.6%、68.9%、70.3%、74.3%。對微量、半微量法與常量法比較，兩者所得產率相近。這種方法減少了原料的用量，縮短了反應時間，減少了實驗經費和污染。

1.6 其他一些合成方法

先將等摩爾鹽酸與苯胺反應，生成氯化苯胺后加入乙酸酐，再加醋酸鈉溶液攪拌[16]。這種方法由于鹽酸和苯胺反應時生成的苯胺正離子缺乏親核性，不能與乙酐直接反應。要向其中加醋酸鈉使溶液pH值增加，從而使苯胺正離子成為游離態苯胺后，才能反應。這種方法要消耗大量的醋酸鈉，造成時間和試劑的浪費，使工業化成本加大。

苯胺、乙酰氯、三乙胺一起室溫攪拌反應生成乙酰苯胺[17]。這種方法耗時短、反應溫度低，但乙酰氯價格昂貴且極易發生水解反應并且副產物多，反應不易控制，影響產率。

羅一鳴等人[4] 對文獻[18]中提到的利用苯胺、乙酐和水制備乙酰苯胺研究，并根據苯胺的乙酰化親核取代的反應機理判斷，該反應在堿性介質中更為有利。基于此分析，他們分別以苯胺和乙酸酐在碳酸鈉溶液中合成，以苯胺和乙酸酐分別在水中和在碳酸鈉溶液中進行冰水浴攪拌合成。結果表明，隨著碳酸鈉加入量的增多，乙酰苯胺產率也逐步增高，但增高程度不大。當水作反應介質時，乙酰苯胺產率較低于在碳酸鈉溶液中的，但從省時、經濟等方面綜合考慮，在水中反應較優越。同時觀察到，反應對介質pH要求不嚴格，在弱酸性、中性或者堿性介質中，苯胺都能和乙酐發生反應。

2 乙酰苯胺新的合成方法與工藝流程

在2007年張健、梁柏宏[17]對乙酰苯胺的合成進行了改進，發現加入脫水劑會增加乙酰苯胺的產率，他們以苯胺和冰醋酸為原料， 環己烷為脫水劑，對甲苯磺酸為催化劑。結果表明乙酰苯胺平均收率達到96.0%。這種方法具有產率高、操作簡單、用料經濟、工藝環保等特點。環己烷作脫水劑是在反應的初期將反應中產生的水提取至反應體系外，縮短了反應時間，提高了產率。

在2011年，伊茂聰等[19]對乙酰苯胺合成探索中發現，改變乙酰化試劑形成一種新的合成方法。他們以N，N-二甲基乙酰胺（DMAC）為酰化試劑，苯胺在氯化銨的作用下合成乙酰苯胺。研究了反應溫度和原料配比等因素對乙酰苯胺產率的影響，實驗表明N，N-二甲基乙酰胺為乙酰化試劑和溶劑時產率能達98.0%。與常規法相比，這種新的方法操作簡單、產率高，易于工業化生產，也可以廣泛地應用于乙酰胺類化合物的合成，其產率均較高。

在2012年，沈鳳翠等[20]對乙酰苯胺合成研究中發現，以乙酸為酰化劑合成乙酰苯胺的催化劑研究較少，因此研究一種更經濟，催化效果好的催化劑尤為重要。她們以冰醋酸為酰化劑，采用鹽酸硫胺為催化劑在回流下催化合成乙酰苯胺。通過對不同因素的探討發現，在苯胺和乙酸原料比為1∶2，催化劑用量占反應物料的2%，帶水劑甲苯3 mL，反應時間2 h時，乙酰苯胺收率達89%。這種方法反應收率高，副反應少，后處理簡單，是一種綠色合成的新工藝。

2013年，沈鳳翠等[21]又以冰醋酸為酰化劑，采用碘催化合成乙酰苯胺，其收率達80%，且具有很高的純度。通過實驗她們研究了不同的因素對于產率的影響，在乙酸和苯胺原料比為3∶1，帶水劑（甲苯）4 mL，催化劑用量為反應物總量的2%，反應時間90 min時，乙酰苯胺收率達80%。另外，從實驗中看出碘作反應催化劑時有著高的選擇性、廉價易得且易于操作及反應條件溫和等優點，但也存在著缺點是不可回收再使用。

3 發展與展望

乙酰苯胺早在20世紀50年代國內就實現了工業化生產，但生產廠家都采用傳統工藝，消耗高，污染嚴重，限制了其進一步的發展，也造成了產品的緊銷局面。隨著現代工業的不斷發展，乙酰苯胺在實際生活中與生產中需求量不斷增加，據不完全統計，國內制藥行業對乙酰苯胺的需求量在10萬t以上，但是國內現有的生產能力不足。隨著我國醫藥工業的不斷發展，它的需求量將會進一步的擴大，其市場的發展前景比較樂觀。因此，研究新的乙酰苯胺的高效、綠色、環保的合成方法有著十分重要的意義，特別是新型催化劑的開發是乙酰苯胺高效合成一個重要的發展方向。

參考文獻：

[1]章思歸.精細有機化學品手冊（上冊）[M] .北京：科學出版社，1991：10-11.

[2]楊吉芳.乙酰苯胺制備的微型實驗探討[J].齊齊哈爾醫學院報，2003， 24（12）：1396-1397.

[3]張力，李康蘭，白林. 乙酰苯胺的綠色化學研究[J] . 甘肅高師報，2010，15（5）：16-18.

[4]羅一鳴，游力書，歐陽淑媛，等.乙酰苯胺的簡易合成法[J].精細化工，1997，14（1）：55-57.

[5]沈小雷，夏明芳，譚鳳宜.乙酰苯胺的合成[J].精細石油化工進展，2002，3（8）：49-50.

[6]袁曉燕.射頻輻射合成乙酰苯胺的探索性研究[J].益陽師專學報，1998，15（6）：54-57.

[7]Gedye R， Smith F， Westaway K， et al. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis[J]. tetrahedron Lett . ， 1986， 27： 279.

[8]FAN Xing-jun， YOU Jin-mao， TAN Gan-zu， et al. Progress in microwave organic reaction enhancement chemistry [J]. Progress in Chemistry， 1998， 10（3）： 285.

[9]ZHANG Han-qi， JIN Qin-han. Microwave chemistry[J]. University Chemistry， 2001， 16 （1） ： 32（Ch） .

[10]張力，白林，李康蘭，王永紅. 微波化學實驗Ⅱ.乙酰苯胺的合成[J]. 甘肅高師學報，2006，11（5）： 86-87.

[11]周金梅，林敏，楊俐鋒.微波法合成乙酰苯胺[J].廈門大學學報，2003，42（5）：679-681.

[12]張承紅，陳虹，郝世雄，何為.乙酰苯胺的微波合成研究[J].化工時刊，2006，20（10）：35-36.

[13]陳虹，馬燮，黃斌.微波合成乙酰苯胺的研究.四川化工，2007，10（1）：9-11.

[14]范雪娥，王彥美，王建革，王建平.乙酰苯胺半微量合成的優化[J].洛陽師范學院學報，2000，19（5）：49-50.

[15]王桂艷，張瑞仁，王旭.微量、半微量法合成乙酰苯胺.黑龍江醫藥科學，2006，29（6）：89.

[16]Robert R M， et al， Modern Experimental Organic Chemistry[M].4th Ed， Saunders College Publishing， 1985： 478.

[17]張健，梁柏宏.乙酰苯胺合成工藝的改進[J].應用化工，2007，36（3）：298-301.

[18]Moore J A， et.al， Experimental Methods in Organic Chemistry[M]. 3rd Ed， Saunders College Publishing， 1982：35.

[19]伊茂聰，毛武濤，王建輝.乙酰苯胺合成新方法[J].化學與生物工程，2011，28（12）： 56-58.

[20]沈鳳翠，任一鳴，張靈恩.鹽酸硫胺催化合成乙酰苯胺的新工藝[J].光譜實驗室，2012，29（5）：2732-2735.

[21]沈鳳翠，任一鳴，張強. 碘催化合成乙酰苯胺[J].光譜實驗室，2013，30（4）：1614-1617.