核苷（酸）類似物治療與全程管理對乙型肝炎病毒相關性肝癌術后臨床結局的影響

王保健 江建寧 蘇明華 吳曉莉 鐘少華李仕華 盧愛連 莫燕燕 梁鵬 謝榕 陸慧潔 黃艷芬

·臨床與基礎研究·

核苷（酸）類似物治療與全程管理對乙型肝炎病毒相關性肝癌術后臨床結局的影響

王保健 江建寧 蘇明華 吳曉莉 鐘少華李仕華 盧愛連 莫燕燕 梁鵬 謝榕 陸慧潔 黃艷芬

目的 探討核苷（酸）類似物（NAs）治療與全程管理對乙型肝炎病毒（HBV）相關性肝細胞癌（HCC）術后臨床結局的影響。方法 病理確診HBV相關性肝癌術后患者43例，術前血清HBVDNA均≥1000拷貝/mL，腫瘤直徑＞5cm11例、直徑≤5cm32例；術后接受NAs抗病毒治療與全程管理。拉米夫定（LAM）治療7例，阿德福韋酯（ADV）11例，替比夫定（LDT）6例，恩替卡韋（ETV）17例，LAM+ADV1例，ADV+ETV1例。每3個月檢測HBVDNA、HBV血清學標志物、肝功能、甲胎蛋白、B超（CT或MRI），觀察隨訪至臨床終點事件（肝癌術后復發、死亡）的發生或達最后訪視日期。壽命表法計算病毒學突破、臨床結局（肝癌術后復發、死亡）的年發生率及累積發生率。結果 43例患者平均隨訪2.5年（6個月—8年）。（1）全程管理過程中11.63％（5/43）患者發生病毒學突破，1、3、5年累計發生率分別為：5％，12.17％，22.51％，經挽救治療后，均在3個月內HBVDNA陰轉。（2）最后訪視日期時90.7％（39/43）患者HBVDNA低于檢測下限（＜1000拷貝/mL），ALT均值39U/L。（3）肝癌復發5例（其中4例復發時發生病毒學突破），1年內復發1例，1-2年內復發4例，年復發率4.8％，1、3、5年累計復發率分別為2.5％、14.5％、14.5％。（4）3例死亡，其中1例死于肝癌復發，2例死于上消化道大出血，年病死率2.8％，1、3、5年生存率分別為97.5％、90.4％、90.4％。結論 NAs抗病毒治療與全程管理可降低HBV相關性肝癌術后肝癌復發率，延長生存期。

CHB；核苷（酸）類似物；肝癌；復發；全程管理

肝癌發病率在全球惡性腫瘤中居第五位，病死率居第三位，全球每年超過70萬人死于肝癌，而超過一半是在中國［1］。在我國，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是原發性肝癌的主要原因。盡管手術切除是目前治療肝癌的首選，但是肝癌術后年復發率約15％～20％，5年累積復發率可達80％～90％，總體5年生存率僅為55％［2，3］。怎樣才能更好地提高肝癌術后生存率，降低病死率和復發率呢？本研究將探討長期核苷（酸）類似物（NAs）治療與綜合管理對HBV相關性肝癌術后臨床結局的影響。

資料和方法

一、研究對象

研究對象入選標準：①慢性乙型肝炎（CHB）診斷符合我國2010年《中國慢乙肝防治指南》［4］；②肝細胞癌（HCC）首次手術，診斷由術后常規病理證實，病理診斷符合中國抗癌協會肝癌專業委員會修訂的《原發性肝癌的臨床診斷與分期標準》［5］；③患者術前未行抗病毒治療（包括口服NAs和皮下注射干擾素），且術前血清HBVDNA均≥1000拷貝/mL；④依從性好，能定期隨訪。剔除標準：①術后至復發前使用過肝動脈化療栓塞術（TACE）或其他抗腫瘤治療；②合并人類免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）或丁型肝炎病毒（HDV）感染；③合并其他器官惡性腫瘤或嚴重疾病；④術前使用抗病毒治療的患者。

二、治療與隨訪管理

具體內容包括：①HBV相關性肝癌術后接受規范NAs抗病毒治療；②對患者定期監控相關指標，每3m檢測HBVDNA、HBV血清標志物、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、甲胎蛋白（AFP）及肝臟超聲檢查，如果有可疑結節，隨時做超聲造影、CT或者磁共振，密切追蹤觀察結節大小變化；③進行綜合管理，隨訪管理過程中，應答不佳及出現病毒學突破的患者選用沒有交叉耐藥的NAs或者聯合沒有交叉的NAs；同放射科、超聲科、病理科、肝膽外科專家搭建會診轉診平臺，早期發現、早期確診肝癌復發，并早期再次外科治療，術后繼續回本研究隊列抗病毒治療和隨訪管理；④觀察隨訪至臨床終點事件（肝癌術后復發、死亡）的發生或達最后訪視日期。

三、統計學方法

使用SPSS16.0壽命表法計算病毒學突破、臨床結局（肝癌術后復發、死亡）年發生率及累積發生率。

結果

一、患者一般情況

本研究始于2006年10月，2014年10月止。本課題組研究隊列患者符合入選標準停藥67例，剔除肝癌術后未復發、隨訪＜6m者24例，納入滿足本研究方案的HBV相關性肝癌術后患者43例，平均隨訪2.5y（6m～8y），拉米夫定（LAM）治療7例，阿德福韋（ADV）11例，替比夫定（LDT）6例，恩替卡韋（ETV）17例，LAM+ADV1例，ADV+ETV1例；最后訪視日期時，90.7％（39/43）患者HBVDNA低于檢測下限，見表1。

表1 患者一般情況

二、臨床結局

（一）病毒學突破5例（11.63％）患者發生病毒學突破，1、3、5年累計發生率分別為5％、12.17％、22.51％，經挽救治療后，均在3m內HBVDNA陰轉。

（二）肝癌復發與死亡肝癌復發5例（其中4例復發時發生病毒學突破），1y內復發1例，1～2y內復發4例，年復發率4.8％；復發時腫瘤直徑均≤5cm；3例死亡，其中1例死于肝癌復發，2例死于上消化道大出血，年病死率2.8％。

表2 HBV相關肝癌患者術后復發率及生存率

討論

HCC是我國常見的惡性腫瘤之一，HBV是HCC的主要病因，但HBV的致癌機制至今尚不清楚，目前認為主要有以下幾種［6-9］：①長期反復持續病毒感染導致細胞炎癥和壞死，強烈刺激了染色體和基因的隨機性改變，從而導致肝細胞的惡性轉化；②HBVDNA整合到宿主基因組中，削弱細胞生長的控制機制，增加細胞基因的不穩定性；③HBV的X基因表達產物（HBx）通過參與細胞周期調控，有效阻斷p53介導的細胞凋亡、影響細胞線粒體功能等，導致肝細胞癌變；④HBV可增強外源性致癌因子的作用，從而強化HBV與其它致癌因素的協同作用。目前有很多研究報道顯示［10，11］，HBV相關性肝癌手術切除術時的HBVDNA水平是預測術后復發的獨立危險因素之一，肝癌術后復發與HBV感染密切相關，并影響患者的預后生存。值得注意的是，本研究中，5例（11.63％）患者發生病毒學突破，1、3、5年累計發生率分別為5％、12.17％、22.51％，經挽救治療后，均在3m內HBVDNA陰轉，而其中4例病毒學突破時發生肝癌復發。本課題組前期研究表明［12］，同一病肝不同段HBVtDNA、HBVcccDNA水平及cccDNA/tDNA分布差異較大。由此可見，HBV相關性肝癌即使手術治療后，如未積極進行NAs抗病毒治療，術后HBV的持續感染可使肝癌再發的機會增加，提示HBV相關性肝癌術后進行NAs抗病毒治療可以預防、降低腫瘤多中心復發的發生率，提高患者生存率

有研究報道［13，14］，持續HBV感染、持續或間斷上升的天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平、有無NAs抗病毒治療史以及NAs耐藥是HCC術后復發的高危因素。而隨著NAs抗病毒治療時間的延長，HBV基因變異耐藥的風險也隨之增加，甚至可以引發病情惡化（HBVDNA病毒學突破、AST升高等），KimSH等［15］的研究認為，手術前后積極接受抗病毒治療能夠延長肝癌患者的生存期。因此有必要對HBV相關性肝癌術后患者進行嚴格的抗病毒治療和嚴密的隨訪管理，盡早發現病情變化，及時處理。本研究中43例HBV相關性肝癌術后患者，經過全程密切隨訪管理，5例肝癌復發（4例同時發生病毒學突破），均為小肝癌（腫瘤大小均≤5cm）；及時同放射科、超聲科、病理科、肝膽外科專家搭建會診轉診平臺，早期發現、確診肝癌復發，并盡早再次外科治療。而這5例復發患者中，1例失訪，1例復發術后死亡，3例術后繼續回到本研究隊列中抗病毒治療和管理（目前均存活，平均隨訪2.2y）。馮鉅濤等［16］研究中，HBV相關性肝癌術后抗病毒治療1、3、5年累計復發率分別為14.8％、24.1％、37％，柯陽等［17］研究顯示，HBV相關性肝癌術后抗病毒治療1、3、5年累計生存率分別為92.1％、84.4％、79.1％。本研究結果顯示，HBV相關性肝癌術后進行NAs抗病毒治療與全程管理，1、3、5年肝癌累計復發率分別為2.8％、14.5％、14.5％，均比既往研究報道肝癌術后抗病毒治療的復發率低；1、3、5年生存率分別為97.3％、93.2％、93.2％，均比既往研究報道肝癌術后抗病毒治療的生存率高。

因此，在HBV相關性肝癌患者手術治療后，應積極進行NAs抗病毒治療與全程管理，能夠最大限度地控制HBVDNA低于檢測下限和穩定肝功能，可降低術后肝癌復發率，延長生存期，對肝癌患者預后具有非常重要的意義。

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17 柯陽，鐘鑒宏，游雪梅，等.抗病毒治療對乙型肝炎病毒相關性肝細胞癌患者根治性術后的影響.中國腫瘤臨床，2013，40：1184-1188.

2015-01-07）

（本文編輯：賴榮陶）

廣西自然科學基金資助項目（2010GXNSFD013046，桂科自0832117、桂科青0832037）

530000 廣西醫科大學第一附屬醫院感染性疾病科

江建寧，Email：jjianning@163.com