應用實時剪切波彈性成像評價替比夫定對慢性乙型病毒肝炎肝纖維化的治療效果初步研究

史紅梅，王倩暉，高　莉

（太原市第三人民醫院，山西 太原　030012）

應用實時剪切波彈性成像評價替比夫定對慢性乙型病毒肝炎肝纖維化的治療效果初步研究

史紅梅，王倩暉，高莉

（太原市第三人民醫院，山西 太原030012）

目的：應用實時剪切波彈性成像技術測定慢性乙型病毒肝炎患者肝臟楊氏模量值，評價替比夫定對慢性乙型病毒肝炎肝纖維化治療效果。方法：選擇慢性乙型病毒肝炎肝纖維化患者80名（均在治療前進行肝活檢），A組（S0，S1）22例，B組（S2，S3）40例，C組（S4）18例，所有患者進行替比夫定藥物治療，分別在治療前和治療后24周進行實時剪切波彈性成像測量肝臟楊氏模量值和血清學檢查，包括透明質酸（Hyaluronic acid，HA）、層黏蛋白（LN）、三型前膠原N端肽（PⅢPN-P）、Ⅳ型膠原（CL-Ⅳ），比較各參數治療前后變化。結果：所有A、B、C 3組血清學指標HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ治療24周后均較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），而所有A、B、C 3組實時剪切波彈性測量肝臟楊氏模量值治療后均比治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療前與治療后實時剪切波彈性測量肝臟楊氏模量值均為A組＜B組＜C組。結論：實時剪切波彈性成像測量肝臟彈性模量值可以用來對替比夫定治療慢性乙型肝炎療效進行評估。

肝炎，乙型；肝硬化；超聲檢查，多普勒，彩色

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染是一個受到全球關注的熱點問題，是世界范圍內引起慢性肝臟病患最常見的原因。全世界約有20億人口曾感染過HBV，其中大約3.5億人為慢性HBV感染者，每年幾乎有100萬人會死于HBV感染引起的肝硬化、肝衰竭及原發性肝細胞癌。近年來慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）作為一種流行性、進展性傳染病，它的廣泛傳播已對人類健康構成了嚴重的威脅，為患者帶來了極大的經濟負擔及心理壓力，凸顯出一個嚴重的社會問題。CHB的根本治療方法是抗病毒治療，目前抗病毒治療藥物主要有干擾素和核苷（酸）類似物兩大類。替比夫定作為核苷（酸）類似物之一，由于具有抑制病毒能力強、E抗原血清轉換率高、耐藥率低、安全性好等特點，且有研究顯示可能具有免疫調節作用，目前已被廣泛應用于臨床抗病毒治療［1］。實時剪切波彈性成像無創、安全、操作方便、重復性高，其測量的楊氏模量值被認為是目前非常可靠的評估肝臟彈性的指標［2］，本研究應用實時剪切波彈性成像技術測定CHB患者肝臟楊氏模量值，評價替比夫定對CHB肝纖維化治療效果。

1　資料與方法

1.1研究對象

選取2013年5月—2014年10月期間在本院住院及門診治療的患者80例，男46例，女34例，年齡17～80歲，平均（51.2±13.1）歲。所有患者均行超聲引導下肝穿刺活檢，全部穿刺標本符合肝纖維化病理診斷要求，依據“病毒性肝炎防治方案”相關標準作出肝纖維化病理診斷［3］。慢性肝炎纖維化分期標準：S0期：無纖維化；Sl期：匯管區纖維化，局限竇周及小葉內纖維化；S2期：匯管區周圍纖維化，纖維隔形成，小葉結構保留；S3期：纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化；S4期：早期肝硬化。根據穿刺結果分為A組（S0，S1），B組（S2，S3），C組（S4）3組。入組的CHB患者均給予替比夫定600 mg/d口服抗病毒治療，并在治療前和治療24周均進行肝臟楊氏模量測定和相關血清學檢測。

1.2儀器與方法

1.2.1肝臟楊氏模量值測定

采用Supersonic Aixplorer型彩色多普勒超聲診斷儀，SC6-1型凸陣探頭，頻率1～6 MHz，彈性成像取樣框大小4 cm×3 cm。患者取平臥位，右上肢上抬，于右肋間選擇右肝前葉或后葉下段切面，切換到SWE模式，將彈性成像取樣框上緣置于距肝包膜下約1 cm處，避開肝內粗大管道結構，囑患者平靜呼吸狀態下暫停呼吸3～5 s，待彈性圖像穩定后凍結圖像，在成像區內選取直徑2～3 cm圓形定量檢測區（ROI），記錄ROI內的均值。解凍后重新進行彈性圖像及測量，共檢測5次，取5次的平均值。

1.2.2血清學檢測

血清學指標選擇透明質酸（Hyaluronic acid，HA）、層黏蛋白（LN）、三型前膠原N端肽（PⅢPNP）、Ⅳ型膠原蛋白（CL-Ⅳ）。

1.2.3肝穿刺活檢

患者在實時剪切波彈性成像檢測后一周內進行超聲引導下肝組織穿刺活檢，使用16G自動活檢槍，避開肝內大血管，相當于肝右葉淺部感興趣區部位穿刺，兩點穿刺，穿刺標本長度不小于1.5 cm。肝組織活檢標本用10%福爾馬林固定、石蠟包埋切片后常規HE、網狀纖維及Masson染色，光學顯微鏡觀察。所有患者病理診斷均由同一名有經驗主任醫師（不了解患者病情）完成。

1.3統計學分析

統計學分析采用SPSS 19.0軟件。計量資料符合正態分布的以均數±標準差表示，兩組計量資料比較應用t檢驗，兩組以上計量資料比較應用方差分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

所有患者均順利進行血清學檢測和實時剪切波彈性測量，根據肝臟穿刺結果分為A組22例（圖1），B組40例（圖2），C組18例（圖3），有5名患者根據臨床資料確診為肝硬化并未進行肝臟穿刺被歸入C組，剩余75名患者均順利完成肝臟穿刺。所有患者均經過替比夫定抗病毒治療24周后再次進行血清學檢測和實時剪切波彈性測量。所有A、B、C 3組血清學指標HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ治療24周后均較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。而所有A、B、C 3組實時剪切波彈性測量肝臟楊氏模量值治療后均比治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療前與治療后實時剪切波彈性測量肝臟楊氏模量值均為A組＜B組＜C組。應用實時剪切波彈性測量肝臟楊氏模量值治療前后的變化趨勢與血清學檢測指標相同，見表1。

圖1　A組（S0，S1期）。　圖2　B組（S2，S3期）。　圖3　C組（S4期）。Figure 1.Group A（S0，S1）.Figure 2.Group B（S2，S3）.Figure 3.Group C（S4）.

3　討論

表1　替比夫定治療期間CHB患者血清學指標和肝臟楊氏模量值變化

CHB患者炎癥反復發作容易發展成為肝纖維化、肝硬化。而肝臟纖維化是CHB發展至肝硬化階段的必經環節，肝纖維化被認為是一個可逆的病理過程［4］。如能早期及時進行干預，是阻止肝纖維化病情的進展和預防肝病發展至肝硬化階段的關鍵。血清HA、LN、PⅢPN-P和CL-Ⅳ是反映肝臟細胞外基質代謝的重要血清學指標，研究表明其與肝纖維化程度密切相關，參數的血清水平能夠很好地反映肝纖維化的程度，是目前判斷肝纖維化程度和評價肝纖維化治療效果的非創傷性指標［5］。CHB的根本治療方法是抗病毒治療，目前抗病毒治療藥物主要有干擾素和核苷（酸）類似物兩大類。替比夫定作為核苷（酸）類似物之一，由于具有抑制病毒能力強、E抗原血清轉換率高、耐藥率低、安全性好等特點，且有研究顯示可能具有免疫調節作用，目前已被廣泛應用于臨床抗病毒治療。實驗及臨床研究均證實該藥能夠特異而高效抑制HBV復制，能降低肝臟星狀細胞的活動及肝內膠原合成酶的活性，對纖維化有一定逆轉作用。研究表明肝纖維化（Hepatic fibrosis，HF）的實質是由于膠原和其他細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）的合成與降解失衡。肝星狀細胞（Hepatic stellate cells，HSC）是ECM最重要的來源［6］。多種細胞因子參與HSC的激活和調控，而金屬蛋白酶和金屬蛋白酶抑制劑對ECM的降解分別起促進和抑制作用。當肝臟遭受損傷時，如毒物、乙醇、免疫等因素造成的理化損傷和免疫損傷，可誘發單核/巨噬細胞釋放多種效應因子，如轉化生長因子IBI（TGFl31）、血小板源性生長因子（PDGF）、腫瘤壞死因子（TNF）等細胞因子。上述細胞因子作用于HSC，促使HSC活化成為“轉化細胞”，進而轉變為“肌成纖維細胞”，又稱為活化的HSC，活化的HSC分泌合成膠原纖維，包括Ⅰ型膠原、Ⅱ型膠原、Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原、透明質酸、層黏蛋白等。這些纖維組織在肝內廣泛形成導致肝纖維化，進而發生肝硬化［7］。該病理過程的發生必然導致肝臟硬度的增加，而實時剪切波彈性成像技術能夠定量測量組織楊氏模量值，評估組織硬度，已成為無創性評估肝纖維化的重要方法，實時剪切波彈性成像不僅能夠在二維的基礎上成像，通過不同顏色標識感興趣區域內彈性模量的分布情況，可定量檢測一定區域內的彈性模量值，并能用于有腹水及肥胖的患者，是近年來的研究熱點［8-9］。本研究的結果表明應用實時剪切波彈性測量肝臟楊氏模量值治療前后的變化趨勢與血清學檢測指標相同，實時剪切波彈性成像測量肝臟楊氏模量值可以作為評估替比夫定治療CHB的有效指標。

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The pilot research of assessing the efficacy of telbivudin anti-fibrosis treatment in chronic hepatitis B by real-time shear wave elastography

SHI Hong-mei，WANG Qian-hui，GAO Li
（Taiyuan No.3 Hospital，Taiyuan 030012，China）

Objective：To assess the effect of telbivudin anti-fibrosis treatment in chronic hepatitis B by using the liver Young's modulus of patients with chronic hepatitis B tested by real-time shear wave elastography.Methods：Eighty chronic hepatitis B patients with liver fibration（liver biopsies were performed before treatment）were enrolled and divided into 3 groups，group A（S0，S1）which contains 22 patients，group B（S2，S3）which contains 40 patients，and group C（S4）which contains 18 patients.All the patients were under the treatment of telbivudin，and respectively tested the liver Young's modulus before treatment and 24 weeks after treatment by using real-time shear wave elastography，and the serum test including hyaluronic acid（HA），laminin（LN），typeⅣ collagen（CL-Ⅳ），serum typeⅢ procollagen（PⅢPN-P）were measured in all patients.Result：All serum index（HA，LN，CL-Ⅳ and PⅢPN-P）in three groups decrease 24 weeks after treatment vs before，the difference is statistically significant（P＜0.05），and Young's modulus of liver tested by real-time shear wave elastography also decrease 24 weeks after treatment vs before，the difference is statistically significant（P＜0.05），Young's modulus of liver in three groups were group A＜group B＜group C 24 weeks after treatment and before.Conclusion：Real-time shear wave elastography testing liver flexible modulus could be used in assessing the effect of telbivudin treatment in chronic hepatitis B.

Hepatitis B；Liver cirrhosis；Ultrasonography，Doppler，color

R512.62；R575.2；R445.1

A

1008-1062（2015）06-0405-03

2014-12-29

史紅梅（1969-），女，山西陽泉人，副主任醫師。