基于MRS的腦轉移瘤伽瑪刀療效分析

郭　琪，張雪寧，吳夢琳，時　代，魏　璐，徐德生，張宜培

（天津醫科大學第二醫院，天津　300211）

基于MRS的腦轉移瘤伽瑪刀療效分析

郭琪，張雪寧，吳夢琳，時代，魏璐，徐德生，張宜培

（天津醫科大學第二醫院，天津300211）

目的：通過磁共振波譜（MRS）檢測腦轉移瘤伽瑪刀（GKS）治療前后各代謝物水平的變化以評估其療效，探索MRS在腦轉移瘤伽瑪刀術后療效隨訪中的應用價值。方法：收集接受GKS治療且經病理或臨床證實的24個腦轉移瘤病灶，于GKS治療前24小時內、治療1月及4月后行cMRI及MRS掃描。計算腫瘤體積，并測得各代謝物值。采用ANOVA分析比較GKS治療前后腫瘤實質區各代謝物的變化，對腫瘤體積變化采用Kruskal-Wallis檢驗、Wilcoxon秩和檢驗。結果：①腫瘤體積在GKS治療前、治療后1月及4月三個時間點的變化具有統計學意義（P＜0.05），但治療1月后與治療前比較無統計學意義，而4月后與治療前相比具有統計學意義（P＜0.05）。②腫瘤代謝物中，在GKS治療前、治療1月及4月后三個時間點的腫瘤nCho、Cho/Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA值的變化具有統計學意義（P＜0.05），隨訪至1月、4月時分別與治療前相比，腫瘤nCho、Cho/Cr、Cho/NAA 及Cho/cNAA值具有統計學意義（P＜0.05）。結論：MRS可對腦轉移瘤GKS的早期治療效果進行評價，結合cMRI可更準確判斷術后療效。

腦腫瘤；腫瘤轉移；磁共振波譜學

腦轉移瘤是成人最常見的顱內腫瘤，文獻報道腦轉移瘤的發生率高達30%［1］，是轉移性惡性腫瘤患者死亡的首要原因，其中以肺癌和乳腺癌發生腦轉移的幾率最高［2］?；谀X轉移瘤易復發、對放射敏感、可反復照射的特點，立體定向放射治療（SRS）方案以創傷小、安全性高、并發癥少等優勢受到越來越多臨床醫生的親睞，已成為治療腦轉移瘤的重要手段之一。盡管與全腦放射治療對≥2個病灶的患者療效比較，SRS的優勢目前仍然存在爭議［3］，但越來越多的被用于多發（≥4個）、?。ㄗ畲笾睆剑? cm）轉移瘤的治療。而伽瑪刀（GKS）是應用于臨床比較成熟廣泛的SRS技術。本研究旨在通過磁共振波譜（MRS）檢測腦轉移瘤GKS治療前、治療1月及4月后各代謝物水平的變化以評估其療效，探索MRS在腦轉移瘤療效隨訪中的應用價值。

1　材料與方法

1.1研究對象

2011年8月—2012年12月期間于我院伽瑪刀中心就診并接受伽瑪刀治療的腦轉移瘤患者21例（非小細胞肺癌10例，乳腺癌2例，卵巢癌2例，腎癌2例，原發病灶未知5例）共24個病灶納入本研究。其中男9例，女12例；年齡47～79歲（平均63歲）；8例單發，13例多發；其中6例經病理組織學證實，其余經臨床病史結合影像學檢查診斷。

患者一般情況均尚可，既往無影響正常腦組織的疾病及針對顱內病變行放、化療史，除2例為術后殘留外，余目標病灶局部未行任何處理。臨床癥狀主要有頭疼、頭暈、肢體活動不利、惡心、嘔吐和癲癇發作等。所選取的腫瘤均為實性或以實性為主，病灶應盡量遠離顱底及顱骨等結構，避免MRS圖像產生偽影影響測量結果。

所有患者均于伽瑪刀治療前24小時內、治療1月及4月后行MRS檢查隨訪（圖1），平均隨訪時間為123天（83～149天）。

圖1肺癌顱內多發轉移瘤。（圖1a～1c）為GKS治療前cMRI和MRS圖像，可見病灶明顯強化，病灶區（圖1b）Cho較對側（圖1c）明顯升高，NAA明顯下降，Cr略有降低，Cho/Cr及Cho/NAA較對側明顯升高。GKS治療后37天復查 （圖1d～1f），病灶較治療前縮小，強化明顯，病灶區（圖1e）Cho較前明顯下降，NAA、Cr降低，且Cho高于正常腦組織（圖1f），Cho/Cr及Cho/NAA明顯低于治療前，與對側相近。144天復查（圖1g～1i），病灶體積較前次復查縮小，強化仍明顯，病灶區（圖1h）Cho較前次復查未見明顯變化，且Cho、Cr、NAA均較正常腦組織（圖1i）為低，Cho/Cr及Cho/NAA仍高于正常腦組織，也高于前次復查，但與治療前相比均明顯下降。

Figure 1.Multiple intracranial metastasesof lungcancer. Contrast MRI andMRSimages （Figure 1a～1c）before GKS treatment showed significantl enhancement.Compared with the contralateral（Figure 1c），Cho of the lesion （Figure 1b）increased significantly，NAAdecreasedsignificantly，Cr was reduced slightly.Cho/Cr and Cho/NAA were also increased sharply.37 days after GKS treatment（Figure 1d～1f），enhanced area of the lesion became smaller.There was an obvious decrease of Cho（e）and a mild decrease of NAA and Cr.However，compared to the contralateral normal brain tissue，Cho in the lesion was increased（Figure 1f），while decreased Cho/Cr and Cho/NAA were similar.144 days after GKS treatment（Figure 1g～1i），the lesion was enhanced but became further smaller.Cho in the lesion（Figure 1h）showed little change，and Cho，NAA and Cr were all decreased compared to the contralateral（Figure 1i）.However，contents of Cho/Cr and Cho/NAA were still higher compared with the normal brain tissue and last time，but lower compared with prior treatment.

1.2掃描技術及參數

采用GE Signa 1.5T MR掃描機。T1WI序列掃描參數：TR 360.0ms，TE 8.0ms，層厚3mm，層間距0mm，FOV 26 cm×26 cm，矩陣288×256，NEX=3；T2WI序列掃描參數：TR 2 800ms，TE 90ms，層厚3mm，層間距0mm，FOV 26 cm×26 cm，矩陣256× 224，NEX=3；所有同方向序列均采用“Copy-Rx”方式，以保證各層面的一致性。肘靜脈注射順磁性對比劑Gd-DTPA，劑量0.1mmol/kg。

MRS采用多體素點分辨波譜序列（PRESS），層厚10mm，FOV 26 cm×26 cm，NEX=1，相位矩陣18× 18，半高帶寬（Full Width Half Maximum，FWHM）＜13Hz，抑水率≥97%。

1.3圖像分析與處理

所有圖像均由兩位有經驗的放射科診斷醫師分別獨立采用雙盲法觀察分析，意見不一致者經過商討決定。

圖2腎癌顱內單發轉移瘤。（圖2a～2d）為GKS治療前cMRI和MRS圖像，可見病灶明顯強化，病灶區（圖2c）Cho較對側（圖2d）明顯升高，NAA、Cr明顯下降，Cho/Cr及Cho/NAA較對側明顯升高。GKS治療后31天復查（圖2e～2h），病灶較治療前縮小，強化較前明顯，病灶區（圖2g）Cho較前降低，NAA升高，Cr未見明顯變化，且Cho高于正常腦組織（圖2h），Cho/Cr及Cho/NAA明顯低于治療前。144天復查（圖2i～2l），病灶體積較前次復查明顯增大，強化仍明顯，病灶區（圖2k）Cho較前次復查降低，且Cho相當于正常腦組織（圖2l），Cho/Cr低于前次復查，但仍高于對側。

Figure 2.Single brain metastasis of renal carcinoma.cMRI and MRS image（Figure 2a～2d）before GKS treatment show significant enhancement in the lesion.Compared with the normal contralateral（Figure 2d），Cho（Figure 2c）increased significantly，NAA and Cr decreased significantly.Cho/Cr and Cho/NAA are also increased sharply.31 days after GKS treatment（Figure 2e～2h），the lesion was smaller but enhanceed significantly.Compared with prior treatment，Cho of the lesion（Figure 2g）decreased，NAA increased and Cr was unchanged.However，Cho of the lesion increased compared with the normal brain tissue（Figure 2h）.Cho/Cr and Cho/NAA also decreased significantly.144 days after GKS treatment（Figure 2i～2l），the lesion became larger and still enhanced.Cho of the lesion（Figure 2k）was lower than last time，and similar to the contralateral（Figure 2l）.Cho/Cr became lower than last time，but higher than the contralateral.

在伽瑪刀治療前、治療1月及4月后于CEMRI橫斷面腫瘤最大層面測量腫瘤長度、寬度，矢狀面或冠狀面測量腫瘤高度，然后依照橢球形體積公式（V=π/6×長度×寬度×高度）近似計算腫瘤體積。

將所采集數據用FunctoolⅡ軟件進行處理，得出各代謝物值 （NAA、Cho、Cr、LL及 Cho/Cr、Cho/ NAA、NAA/Cr值），并進一步計算各代謝物標準化值nNAA、nCho、nCr、nLL（定義為腫瘤代謝物與對側正常腦組織同種代謝物比值）及Cho/cNAA（cNAA定義為對側正常腦組織NAA值）。病變側所選體素應盡量包含腫瘤實質，同時盡量避開出血、壞死等，從而導致結果“平衡化”。

1.4統計分析

采用SPSS 19.0軟件進行數據分析。對腫瘤體積變化采用Kruskal-Wallis檢驗、Wilcoxon秩和檢驗，腫瘤實質區各代謝物比值利用ANOVA分析完成。P＜0.05視為具有統計學差異。

2　結果

2.1GKS治療前后腫瘤體積變化

如表1所示，本組24個腦轉移灶腫瘤平均體積GKS治療4月后＜治療1月后＜治療前，三者之間具有統計學意義（P=0.038）。5個病灶治療后體積較前明顯增大，其中3個病灶周圍出現新發病灶或水腫加重；其余19個病灶體積縮小。隨訪至1月時，腫瘤體積較治療前無統計學意義（P=0.063）；隨訪至4月時，腫瘤體積較治療前具有統計學意義（P=0.046）；1月與4月隨訪比較時，腫瘤體積的變化具有統計學意義（P=0.012）。

表1　GKS治療前、治療后1月及4月腫瘤體積變化

2.2GKS治療前后腫瘤MRS變化

如表2所示，本組24個腦轉移灶nCho、nLL、Cho/Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA平均值GKS治療4月后＜治療1月后＜治療前，nCr、nNAA及NAA/Cr平均值治療4月后＞治療1月后＞治療前。三個時間點的腫瘤nCho、Cho/Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA值的變化具有統計學意義 （P＜0.05），nCr、nNAA、nLL及 NAA/Cr值的變化不具有統計學意義（P＞0.05）。隨訪至1月、4月時分別與治療前相比，腫瘤nCho、Cho/ Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA值具有統計學意義 （P＜0.05）；1月與4月比較，腫瘤nCho及Cho/Cr值的變化具有統計學意義（P＜0.05），Cho/NAA及Cho/cNAA值無統計學意義（P＞0.05）。

表2　GKS治療前、治療后1月及4月MRS各代謝物值的變化

3　討論

GKS已成為較公認的腦轉移瘤治療方式，但與其他類似的微侵襲性治療方式相似，GKS在某些方面仍存在部分問題，但GKS仍有其獨特優勢，即對GKS治療后復發的腦轉移瘤再次行GKS治療仍有效。部分根據文獻記載雖然單純GKS治療腦轉移瘤的再發率較高，但復發后再次GKS治療仍有效［4］。一直以來，患者的生存期是評價GKS治療腦轉移瘤療效的重要指標之一，有報道最長的生存期可達10年［5］。另一個評價GKS治療效果的重要指標是腫瘤體積的變化。有報道［6］顯示，通過大樣本的病例統計，單獨行GKS治療的患者，影響其腫瘤控制率的最重要預后評價因子是腫瘤體積的變化。

腦轉移瘤為放射敏感性腫瘤，屬于早反應組織，GKS術后短期內臨床癥狀改善顯著，但影像復查仍需2到3月才能觀測到腫瘤縮小或消失。本研究中24個腦轉移灶GKS治療前、治療1月及4月后平均腫瘤體積呈縮小趨勢，變化具有統計學意義。有學者通過研究認為［7］，腦轉移瘤GKS術后cMRI上形態和信號可呈現某些特征性改變。國外有報道顯示，腦轉移瘤GKS術后1月左右，僅有47.8%的腫瘤體積減小達15%以上［8］。國內學者［9］也證實GKS治療后1月腫瘤體積較治療前的變化無統計學差異。本組病例GKS治療后隨訪至1月時，腫瘤體積較治療前無統計學意義（P=0.063），與上述文獻報道一致。

有文獻［10］顯示，放射敏感性腫瘤GKS治療3月后體積可見明顯縮小或消失。本研究結果中，腦轉移瘤GKS治療4月后較治療前體積的變化具有統計學意義，與文獻報道基本一致。但本組病例中有5個病灶較術前體積增大，增大程度均＞50%（51.47%～498.95%），其中1例患者顱內出現新發病灶，另兩例患者瘤周水腫較前加重，另有5個病灶GKS治療前后體積變化＜25%。綜上，將治療后cMRI所測得的腫瘤體積的變化作為依據來評估GKS療效的可行性仍有待進一步研究證實。

由于腫瘤代謝物水平改變早于其形態學變化，因此MRS對觀察和評估病灶的GKS治療效果具有重要的臨床價值。1H-MRS在臨床上應用較為廣泛的主要包括3種代謝物：NAA、Cho、Cr。Cho降低反映了腫瘤細胞凋亡導致數目降低、腫瘤活性受抑制；但也有研究發現在受大劑量照射后Cho值反而上升的情況，推測這與細胞壞死，細胞膜結合Cho釋放有關。以往的研究多將Cr作為內部標準來體現其他代謝物的變化，但也有部分學者認為其水平并不恒定，在腫瘤等進展性病變中由于腫瘤細胞的破壞，Cr水平一般會降低［7］。本組腦轉移瘤GKS治療前、治療1月及4月后的隨訪研究中，nCho、nLL、Cho/ Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA比值呈逐漸減小的總體趨勢，nCr、nNAA及NAA/Cr比值總體趨于增大，其中，nCho、Cho/Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA值的變化具有統計學意義。隨訪至1月時，腫瘤nCho、Cho/ Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA值較治療前具有統計學意義，與關祥禎［9］報道基本一致；隨訪至4月時，腫瘤nCho、nCr、Cho/Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA值較治療前具有統計學意義，與相關研究［7，11］所得結論基本一致。

根據本研究結果，我們對包括腫瘤體積、nCho、nLL、nCr、nNAA值及NAA/Cr、Cho/Cr、Cho/NAA、Cho/ cNAA比值共9組指標于GKS治療前、治療1月及4月后的隨訪研究中，發現nCho、Cho/Cr、Cho/NAA 及Cho/cNAA值對于GKS療效的評估具有更好的效果。

在Chernov等［11］的研究中發現，壞死早期Cho值上升，伴隨Lac、Lip上升，壞死后期Cho值下降，而Lac、Lip則進一步上升。如果Cho繼續穩步上升則可能意味著腫瘤進展。本組病例中，有一個病灶于GKS治療后出現nCho上升，同時nNAA、nLL、Ch/ cNAA值也較治療前升高，但Cho/NAA卻較治療前降低，結合其治療前后體積變化，考慮為壞死改變。5個體積增大的病灶中，4個病灶術后nCho值明顯升高，且Cho/Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA比值均升高，結合cMRI、出現新發病灶、瘤周水腫較術前加重以及增強強化明顯等，考慮GKS治療效果欠佳或腫瘤發生進展。另一體積增大的病灶（圖2）雖然在GKS治療4月后體積較前明顯增大，但nCho、Cho/Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA值均顯示下降，說明腫瘤組織對γ射線產生反應，治療應具有一定效果。Mills等［12］在其研究中發現治療后初期病灶體積的增大不能排除腫瘤得到控制的可能。另外還有的研究顯示［13］，在GKS治療后早期的術后隨訪中，出現平均NAA/ Cho減小，而此時在常規MRI上顯示未見異常，在較長期的隨訪中則發現NAA/Cho趨于正常。這也表明，cMRI結合MRS可以更加準確可靠的對腦轉移瘤GKS治療后效果進行評估。

綜上，腫瘤代謝物的變化早于腫瘤的形態學改變，MRS可對腦轉移瘤GKS的早期治療效果進行評價；nCho、Cho/Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA值對腦轉移瘤GKS療效的評價較其他指標具有更好的效果；cMRI結合MRS可以更加準確的判斷GKS術后療效。

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MRS-based efficacy assessment of brain metastasis treatment by GKS

GUO Qi，ZHANG Xue-ning，WU Meng-lin，SHI Dai，WEI Lu，XU De-sheng，ZHANG Yi-pei
（The Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China）

Objective：To assess the efficacy of GKS and its clinical value during follow-up by detecting changes in MRS metabolite levels before and after brain metastasis treatment.Methods：24 lesions of brain metastasis were treated with GKS，which were confirmed by clinical or pathology.MRI with contrast and MRS were performed within 24 hours to evaluate target lesions before GKS treatment，1 month and 4 months after treatment.Tumor volumes were calculated，and metabolite contents were measured with post-processing software.Changes of metabolite contents in tumor parenchyma before and after GKS treatment were analyzed by ANOVA，and tumor volumes were compared by Kruskal-Wilcoxon and Wilcoxon rank sum test.Results：The changes of tumor volumes before GKS treatment，1 month and 4 months after treatment were statistically significant （P＜0.05）.There was no statistical significance before and 1 month after treatment，and only tumor volumes before and 4 months after treatment were statistically significant（P＜0.05）.The changes of nCho，Cho/Cr，Cho/NAA and Cho/cNAA before GKS treatment，1 month and 4 months after treatment were statistically significant（P＜0.05）.Conclusions：MRS is able to show early responses of GKS treatment on brain metastasis and will evaluate GKS efficacy more accurately by combination with contrast MRI.

Brain neoplasms；Neoplasm metastasis；Magnetic resonance spectroscopy

R739.41；R445.2

A

1008-1062（2015）01-0009-05

2014-07-29

郭琪（1986-），女，山西呂梁人，住院醫師。

張雪寧，天津醫科大學第二醫院放射科，300211。

天津市衛生局科研基金項目，項目編號：2012KZ089。