眶內原發非霍奇金淋巴瘤的影像學特征及病理學分析

王 超，王曉明

（中國醫科大學附屬盛京醫院放射科，遼寧 沈陽 110004）

非霍奇金淋巴瘤 （Non-Hodgkin’s malignant lymphoma，NHL）是一組惡性程度不等的淋巴細胞腫瘤，多發生在淋巴結以及肝、脾內。原發于眶內的NHL僅占全部淋巴瘤的1%，約為結外淋巴瘤的5%～14%，是眶內最常見的原發惡性腫瘤，比例可達55%[1-2]。筆者收集2008年1月—2014年12月經手術病理證實的9例眶內原發NHL，對其影像學特征及病理學分型進行綜合分析，以提高對本病的臨床診斷及認知水平。

1 資料與方法

9例患者中，男5例，女4例，年齡11月～68歲，平均44歲。分別記錄患者的臨床、影像及病理學資料。臨床資料包括患者的癥狀和體征，影像資料包括超聲、CT、MR及PET/CT影像表現。病理學資料包括腫瘤大體形態、鏡下所見、病理分型及免疫組化表型等。

全部病例均通過雙眼超聲檢查；8例行眶骨或雙眼CT平掃或三維重建檢查，層厚1 mm；7例行眼部MRI掃描，包括T1、T2加權序列，軸位、冠狀位及矢狀位顯像，層厚3 mm，其中4例行Gd-DTPA MRI增強掃描；1例行全身腫瘤顯像檢查 （18F-FDG PET/CT）。

2 結果

2.1 臨床特點

經術后病理證實，全部病例均為眶內原發NHL，其中1例為術后病灶殘留。腫瘤均發生于一側眼眶內，左側5例，右側4例。臨床表現包括眼部疼痛8例，眼球突出7例，上瞼下垂4例，復視2例，眼部包塊1例。病程跨度較大，為10 d～3年不等。患者初診時均無全身淋巴結腫大，鼻腔、鼻咽、口腔黏膜光滑，無糜爛及潰瘍等，1例術后病灶殘留者亦未出現上述征象。

2.2 腫瘤特點

腫瘤侵犯部位：5例同時累及肌錐內外間隙，但以肌錐外間隙為主，其中3例呈彌漫性生長，眼球前部、球后肌錐內外間隙同時受累；單純累及肌錐內、外間隙各1例；5例病灶以累及球周為主，3例位于球后，1例位于球前眼瞼部。全部病例均未侵及球內及視神經。

2.3 影像學特征

全部病例均經超聲檢查，7例提示為眶部占位性病變或腫物，形態不規則，邊界不清，內部回聲少，不可壓縮，部分病灶內CDFI可檢出血流信號 （圖1）；2例因病灶較小，瘤體未見確切顯示。CT檢查顯示2例因腫瘤較小，呈結節或斑片狀，局部邊界不清；6例瘤體形態不規則，呈均勻軟組織密度，與眼外肌相仿，局部邊緣呈浸潤狀。腫瘤可同時累及肌錐內和（或）肌錐外脂肪間隙，但以肌錐外間隙為主，也可沿球壁、眼外肌、眶隔或眶壁等結構塑形性生長，并向眶外蔓延，但眼球內及視神經均未受累（圖2）。其中1例骨破壞者顯示為鄰近眶骨的蟲蝕狀溶骨性骨質破壞，并可見放射狀骨針形成（圖3）。MRI掃描T1加權呈中等或稍低信號，T2加權呈中等或稍高信號，與眼外肌或腦灰質近似；其中1例腫瘤侵蝕鄰近骨質后向顱內侵襲性生長。行Gd-DTPA MRI增強掃描后，3例瘤體呈均勻強化，強化程度與眼外肌近似或稍高（圖4）；1例因病灶范圍較小，強化不明顯。所有病例均未侵及眼球內部及視神經。1例術后復查者行PET/CT檢查，18F-FDG代謝顯像顯示右眼瞼及眼球下方軟組織局部放射性分布略高于對側，SUVmax=2.4（圖5）。通過影像學檢查，直接診斷為淋巴瘤者6例，2例診斷為惡性腫瘤，1例誤診為炎性假瘤。

2.4 病理學特點

2.4.1 大體檢查

8例行腫瘤切除術，未見腫瘤完整包膜，其中6例病灶不規則，浸潤周圍組織，切面暗紅或灰黃，細膩，質脆，無出血壞死；2例病灶為混雜糜爛組織，壁極薄、光滑。1例術后病灶殘留者行眼球摘除術，眼球切開見黏液樣物，腫物不明顯。

2.4.2 組織學分類

根據最新世界衛生組織（WHO）對惡性淋巴瘤分類標準[3]：5例為黏膜相關淋巴組織B細胞淋巴瘤（B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue，MALT），腫瘤細胞以中心細胞樣細胞為主，細胞中等大小，核輕度不規則，胞漿豐富，透明，細胞境界不清，瘤細胞呈彌漫性排列，少許腫瘤細胞向母細胞及漿細胞分化；其中2例可見反應性淋巴濾泡及生發中心植入現象。1例為彌漫性大B細胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），細胞體積中等偏大，圓形，胞漿豐富，淡染，核大，核仁明顯，核分裂多見，部分細胞由中心母細胞和免疫母細胞構成。1例為濾泡細胞淋巴瘤 （Follicular lymphoma，FL），纖維結締組織內見淋巴組織增生，彌漫呈片狀排列，形成濾泡狀結構。1例為T淋巴母細胞瘤（T-cell lymphoblastic lymphoma，T-LBL）， 瘤細胞呈小圓形，裸核狀，有少數核分裂，染色質細，核仁不明顯，瘤細胞彌漫一致排列，間質少，毛細血管豐富。1例為NK/T細胞淋巴瘤 （Nature killer/T cell lymphoma，NK/T），腫瘤細胞由大、中、小細胞組成，以中等大細胞為主，細胞核呈圓形或不規則形，可見凋亡小體及散在吞噬核碎片的組織細胞，間質見少許小淋巴細胞及漿細胞浸潤。9例眶內原發NHL臨床病理資料見表1。

表1 9例眶內原發非NHL臨床病理資料

Figure 1a. The ultrasound shows the real mass in the right orbital close to nasal cavity was inhomogeneous/heterogeneous and low echo,CDFI could be detected with rich blood flow signal. Figure 1b.CT(Coronal reconstruction):the tumor is located in extraocular muscle fat gap,growing along the orbital wall.Figure 1c～1e.MR(Plain and enhancement scan):exorbitism of right eye,the tumor shows isointensity signal(compared with extraocular muscle),involving the lacrimal sac and nasal lacrimal duct,homogeneous enhancement,enlargement of the medial rectus and inferior rectus muscle. Figure 1f. HE staining shows that the diffuse hyperplasia of lymphoid tissue was arranged in the form of a lamellar arrangement,forming a follicular structure. Figure 2a～2c.MR(axial T1,T2and sagittal T2scan):the tumor is located behind the left eyeball showed circular isointensity signal,no involving the eyeball and optic nerve. Figure 2d. HE staining shows that the lymphoid tissues were proliferated densely arranging in a lamellar arrangement,in small cells and naked nucleus shape changed.

3 討論

正常眼眶內缺少淋巴組織，僅在結膜基質內和淚腺腺泡與導管之間存在少量的淋巴組織，因此，這些結構被認為是眶內淋巴瘤潛在的原發部位。也有學者認為來源于眶內淋巴組織的胚胎殘留，或與眼的慢性炎癥刺激使得眶內獲得血液來源的淋巴組織有關[4]。此外，最新的分子和細胞遺傳學表明，淋巴瘤的發病機制還與某些病原體感染相關[5]。據統計，僅約15%的眶內原發淋巴瘤可發展為全身性淋巴瘤，因此，大部分病例只表現出眼部癥狀[6]。

結合本組病例及以往學者的研究結果，眶內NHL影像學特征性表現主要包括：①單側多發，雙側少見，少數病例可由單側向雙側進展，或合并身體其他部位淋巴瘤[7]；②可發生于眶內任何部位，但以眼眶的外上象限，肌錐外間隙為主，部分彌漫性浸潤者可同時累積肌錐內外間隙和眶周[8]；③較小者可呈索條或結節樣改變，邊緣呈浸潤狀，較大者可包繞眼球、淚腺、視神經、眼外肌或眶壁等結構，沿眶壁呈鑄型蔓延性生長，但眼環通常完整，無壓跡或凹陷，壁亦無增厚，因此，腫瘤極少侵犯眼球內部及視神經[9]；④密度或信號均勻，無液化壞死、出血和鈣化等表現，T1呈等或稍低信號，T2以等或稍高信號為主，增強掃描呈均勻強化，近似于眼外肌；⑤累及眶周骨質結構者少見，但隨著腫瘤惡性程度的升高，也可出現骨質破壞[6]。

圖3 a CT（骨窗）示腫瘤位于眼眶外上象限，鄰近眶外壁呈溶骨性骨質破壞，伴放射狀骨針形成。 圖3b～3d MR（軸位T1、T2及冠狀位T1+C）示腫瘤呈等T1等T2信號（與眼外肌對比），向顱內侵襲，增強掃描呈輕度均勻強化。 圖3e HE染色顯示瘤細胞呈小圓形彌漫一致排列，裸核狀，有少數核分裂，染色質細，核仁不明顯，間質少，毛細血管豐富。 圖4a MR示右眼術后，球前眼瞼部長T2信號影。 圖4b PET/CT示球前部軟組織增厚，18F-FDG代謝稍高，SUVmax=2.7，診斷為腫瘤病灶殘留。 圖4c HE染色顯示細胞體積中等偏大，圓形，胞漿豐富，淡染，核大，核仁明顯，核分裂多見，部分細胞由中心母細胞和免疫母細胞構成。Figure 3a. CT (Bone window):the tumor is located in the upper quadrant of orbital,adjacent orbital wall is dissolved osseous bone destruction with radial spicules. Figure 3b～3d. MR(axial T1,T2and coronary T1+C):the tumor is isointensity signal(compared with extraocular muscle),invades into the brain,with mild homogeneous enhancement. Figure 3e. HE staining shows the tumor cells were arranged in a small circle,naked nuclear shape,a few fission,fine chromatin,lack nucleoli,interstitial,rich in capillaries. Figure 4a.The tumor shows hyperintensity signal in T2WI locating the front of the eyelid after surgery. Figure 4b. PET/CT shows thickening of the anterior soft tissue,18F-FDG metabolism is a slightly high with SUVmax=2.7,diagnosis of tumor lesions residue. Figure 4c. HE staining shows a medium to large cell volume,rounded,abundant cytoplasm,light dye,large nuclear,obvious nucleoli,more nuclear fission,some cells were formed by central mother cells and immune cells.

雖然具有一定的影像學特征，但本組病例中仍有1例（11%）被誤診為炎性假瘤。與淋巴瘤相比，炎性假瘤病灶位置通常較深，且呈境界不清的眶內軟組織腫塊，多伴眼外肌增粗和眼環增厚，眼外肌以肌腱附著處增粗明顯，且增強掃描病灶具有延遲性持續性強化等特點[10]。此外，炎性假瘤發病急，疼痛明顯，激素治療效果明顯[4]。近年來，利用MR擴散加權成像（Diffusion-weighted imaging，DWI）研究發現，眶內淋巴瘤的ADC值明顯低于正常眼眶組織及其他腫瘤（如炎性假瘤或轉移瘤），而神經鞘瘤ADC值高于血管畸形[11]。此外，有學者利用ADC值將淋巴瘤的診斷標準進行了量化處理，大幅度的提高了眶內淋巴瘤診斷的敏感度、特異度和準確率[12-13]。

臨床研究和實踐證明，PET/CT對于結外淋巴瘤的臨床診斷、分期、指導治療和預后判斷等具有較大應用價值[14-15]，而當病理活檢存在技術上的困難或者相對侵襲性較大時，PET/CT的價值更加顯著[16]。淋巴瘤術后患者體內仍可殘存病灶，但并不是所有病灶都是腫瘤性病變，PET/CT可更加準確地鑒別病灶殘留與纖維化和瘢痕組織。Bjurberg等[17]對26例淋巴瘤患者行18F-FDG PET/CT顯像，并和傳統的顯像方法比較，表明18F-FDG PET/CT對淋巴瘤治療后殘存病灶的診斷有較高的陽性預測值（97.1%），對淋巴瘤復發的診斷亦有較高的陰性預測值（97.1%）。然而，PET/CT結果為陰性也不能完全排除微小殘留灶的存在，其復發率約為10%～20%[18]。本組中1例患者于術后行PET/CT檢查，18F-FDG代謝顯像提示右眼瞼及眼球下方軟組織局部放射性分布濃聚略高（SUVmax=2.4），雖然攝取較低，但仍能較好地顯示病灶殘留，與魏立強等[19]的研究結果較為一致。

淋巴組織增生性病變通常可分為3種類型：良性反應性淋巴細胞增生、非典型性淋巴細胞增生和惡性淋巴瘤。良性反應性淋巴細胞增生顯示有淋巴濾泡，伴有反應性生發中心及包括淋巴細胞、組織細胞和漿細胞的多型細胞組成為特點；惡性淋巴瘤則為淋巴樣浸潤性病變，細胞以單型性、非典型性細胞組成為特征；非典型性淋巴細胞增生為介于前兩者之間的過渡性病變[20]。因為它們的臨床表現相似，通常被認為是同種疾病發生、發展的不同階段。隨著免疫組化技術的發展，部分原診斷為非典型性淋巴細胞增生和良性反應性淋巴細胞增生的病例均被確診為淋巴瘤，加之免疫藥物的廣泛使用，眶內淋巴瘤的發病率和檢出率呈逐年上升趨勢。

從病理組織學分析，眶內淋巴瘤的主要類型為NHL，占約90%以上，其中又以B淋巴細胞來源為主，T淋巴細胞罕見[21]。本組病例僅有1例為T細胞來源淋巴瘤，且為此前文獻較少報道的類型，值得關注。目前臨床工作中對眶內淋巴瘤最常采用的分類方法是修正的歐美淋巴腫瘤分類法（REAL），共分5類，其惡性程度由低至高依次為MALT、淋巴漿細胞樣淋巴瘤（LPL）、FL、DLBCL、其他組織類型淋巴瘤。

MALT是一種原發于結外的小B細胞淋巴瘤，多呈低度惡性的惰性發病過程，常發生于與黏膜和腺上皮有關的結外器官，胃腸道多見（38%），其次為眼眶（20%）。MALT是眶內原發淋巴瘤的最主要病理類型（35%～80%）[22-23]，與本組病例一致（55.6%）。研究表明[24]，伴有染色體易位 t（11；18）（q21；q21），凋亡抑制基因API2-MALT 1融合，以及特征性蛋白bcl10蛋白陽性表達等特點的淋巴瘤在生物學行為上具有侵襲性。在形態學上，MALT特征性表現為各種不同類型的細胞群的增生，主要包括中心細胞樣、單核細胞樣及漿細胞樣腫瘤細胞，有時可見細胞周圍有反應性淋巴濾泡包繞。瘤細胞通常表達CD45、CD20 和 CD79a，而不表達 CD3、CD68 和 CD56。其免疫表型特征有助于與小B細胞淋巴瘤相區別。MALT通常不表達CD5，可與套細胞淋巴瘤和慢性B淋巴細胞白血病相鑒別。此外，通過CD10和BCL-6的表達，也可將其與濾泡性淋巴瘤區分開。

B細胞淋巴瘤的特異性抗體較少，但有表面免疫球蛋白表達。最早期的B細胞表面有CD10、CD19的表達，細胞內有終端轉移酶并有重鍵基因的重組。以后細胞表達CD20，細胞漿內產生μ重鍵K輕鍵基因的重組、λ輕鍵基因的重組及終端轉移酶脫失。這些代表發展中的前B細胞階段。細胞丟失CD10的表達以后即成為不成熟的B細胞，表面有IgM表達。以后細胞表面表達CD21受體（C3d）膜上產生IgD和IgM。所有B細胞的發展階段都是在抗原刺激下發生的，同時免疫球蛋白基因在接受抗原刺激后被啟動而分泌。此后，細胞丟失CD21、CD20和表面免疫球蛋白，獲得漿細胞的標記物PC-1和PC-2分泌免疫球蛋白。這是細胞濾泡中心B細胞的發展過程，發生惡性變后即成為淋巴細胞淋巴瘤。

文獻報道除少數DLBCL外，眶內淋巴增生性病變一般無骨質破壞[25]。本組中有1例病灶呈彌漫性眶內外蔓延并伴有眶壁的骨質破壞，進而向顱內侵襲，術后經病理及免疫組化診斷為T-LBL。此類型淋巴瘤多發生于兒童和青少年，病情進展迅速，累及廣泛，可同時浸潤結外組織，如骨髓、肝脾、神經系統和性腺等，神經系統的累及多表現為腦膜侵犯或顱神經受累[26]，而眶壁骨質破壞往往提示預后水平較差[27]。T-LBL免疫組化最為特異性的標記是前體淋巴細胞標記末端脫氧核酸轉移酶（TdT），它是淋巴母細胞性淋巴瘤的一種敏感、特異的標記物，但仍有20%的腫瘤細胞不表達[28]。因此，TdT陰性并不能完全排除該腫瘤，還應結合細胞形態及其他免疫表型，如CD99等也具有一定的特異性[29]。血清中乳酸脫氫酶（LDH）的增高往往提示腫瘤侵襲性強，增殖活性高，易發生神經系統轉移。多中心研究顯示LDH≥正常值2倍為神經系統受累的危險因素，但兩者關系尚無明確特異性[30]。此外，Ki-67表達水平也與腫瘤細胞的增殖活性成正比，對診斷和預后均有幫助[31]。

綜上所述，眶內原發NHL的影像學表現具有一定的特征性，對術前診斷和術后評估均有較高的應用價值，然而，僅依靠影像學檢查診斷疾病的準確率不高，確診仍需結合病理及免疫組化結果，不同細胞來源的淋巴瘤類型具有其特殊的免疫表型，病理學分類惡性程度越高的淋巴瘤具有的侵襲性也越強。

]

[1]Stafford SL,Kozelsky TF,Garrity JA,et al.Orbital lymphoma:radiotherapy outcome and complications[J].Radiother Oncol,2001,59(2):139-144.

[2]Ahmed S,Shahid RK,Sison CP,et al.Orbital lymphomas:a clinicopathologic study of a rare disease[J].Am J Med Sci,2006,331(2):79-83.

[3]Swerdlow SH,Campo E,Harris NL.et al.WHO classification of tumours of haemtopoietic and lymphoid tissues[M].4th ed.Lyon:International Agency for Research on Cancer,2008:11-13.

[4]陶曉峰，魏銳利，施增儒，等.眼球內病變的MRI診斷[J].中華放射學雜志，2003，37（2）：103-107.

[5]McKelvie PA.Ocular adnexal lymphomas:a review[J].Adv Anat Pathol,2010,17(4):251-261.

[6]Valvassori GE,Sabnis SS,Mafee RF,et al.Imaging of orbital lymphoproliferative disorders[J].Radiol Clin North Am,1999,37(1):135-150.

[7]Knowles DM,Jakobiec FA,McNally L,et al.Lymphoid hyperplasia and malignant lymphoma occurring in the ocular adnexa(orbit,conjunctiva,and eyelids):aprospective multiparametric analysis of 108 cases during 1977 to 1987[J].Hum Pathol,1990,21(9):959-973.

[8]Priego G,Majos C,Climent F.et al.Orbital lymphoma:imaging features and differential diagnosis[J].Insights Imaging,2012,3(4):337-344.

[9]張明，王淵，王微微，等.CT和MRI在眼眶淋巴瘤中診斷價值[J].實用放射學雜志，2006，22（2）：158-160.

[10]Moon WJ,Na DG,Ryoo JW,et al.Orbital lymphoma and subacute or chronic inflammatory pseudotumor:differentiation with two-phase helical computed tomography[J].J Comput Assist Tomogr,2003,27(4):510-516.

[11]Razek AA,Elkhamary S,Mousa A.Differentiation between benign and malignant orbital tumors at 3T diffusion MR-imagimg[J].Neuroradiology,2011,53(7):517-522.

[12]Politi LS,Forghani R,Godi C,et al.Ocular adnexal lymphoma:diffusion-weighted mrimagingfordifferentialdiagnosisand therapeutic monitoring[J].Radiology,2010,256(2):565-574.

[13]Haradome K,Haradome H,Usui Y,et al.Orbital lymphoproliferative disorders(OLPDs):value of MR imaging for differentiating orbital lymphoma from benign OPLDs[J].AJNR,2014,35(10):1976-1982.

[14]Hernandez-Maraver D,Hernandez-Navarro F,Gomez-Leon N,et al.Positron emission tomography/computed tomography:diagnostic accuracy in lymphoma[J].Br J Haematol,2006,135(3):293-302.

[15]Metser U,Goor O,Lerman H,et al.PET-CT of extranodal lymphoma[J].AJR,2004,182(6):1579-1586.

[16]SchoderH,NoyA,Gonen M,etal.Intensity of18fluorodeoxyglucose uptake in positron emission tomography distinguishes between indolent and aggressive non-Hodgkin’s lymphoma[J].J Clin Oncol,2005,23(21):4643-4651.

[17]Bjurberg M,Gustavsson A,Ohlsson T,et al.FDG-PET in the detection ofresidualdisease and relapse in patients with Hodgkin’s lymphoma.Experience from a Swedish centre[J].Acta Oncologica,2006,45(6):743-749.

[18]Lavely WC,Delbekc D,Grccr JP,et al.FDG PET in the follow-up management of patients with newly diagnosed Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma after first-line chemotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,57(2):307-315.

[19]魏立強，王景文，寧豐，等.眼附屬器黏膜相關淋巴組織淋巴瘤MRI和PET/CT表現及臨床分析 [J].臨床血液學雜志，2012，25（7）：437-439.

[20]Ferreri AJ,Guidoboni M,Ponzoni M,et al.Evidence for an association between Chlamydia psittaci and ocular adnexal lymphomas[J].J Natl Cancer Inst,2004,96(8):586-594.

[21]Akansel G,Hendrix L,Erickson BA,et al.MRI patterns in orbital malignant lymphoma and atypical lvmphocvtic infiltrates[J].Enr J Radiol,2005,53(2):175-181.

[22]Ferry JA,Fund CY,Zukerberg L,et al.Lymphoma of the ocular adnexa:a study of 353 cases[J].Am J Surg Pathol,2007,31(2):170-184.

[23]Ishii Y,Tomita N,Takasaki H,et al.Clinical features of extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue[J].Hematol Oncol,2012,30(4):186-189.

[24]Liu H,Ye H,Dogan A,et al.T(11;18)(q21;q21)is associated with advanced mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma that expresses nuclear BCL10[J].Blood,2001,98(4):1182-1187.

[25]Demirci H,Shields CL,Karatza EC,et al.Orbital lymphoproliferative tumors:analysis of clinical features and systemic involvement in 160 cases[J].Ophthalmology,2008,115(9):1626-1631.

[26]Han X,Bueso-Ramos CE.Precursor T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma and acute biphenotypic leukemia[J].Am J Clin Pathol,2007,127(4):528-544.

[27]Lee SW,Suh CO,Kim GE,et al.Role of radiotherapy for primary orbital lymphoma[J].Am J Clin Oncol,2002,25(3):261-265.

[28]Lewis RE,Cruse JM,Sanders CM,et al.The immunophenotype of pre-TILL/LBL revisited[J].Exp Mol Pathol,2006,81(2):162-165.

[29]汪春年，張正祥，石群立，等.LAT和CD99在T淋巴母細胞淋巴瘤中的表達及意義 [J].臨床與實驗病理學雜志，2008，24（4）：447-449.

[30]Lazarus AH,Joy T,Crow AR.Analysis of transmembrane signalling and T cell defects assoiated with idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Acta Pediatr,1998,424:21-25.

[31]Skoog L,Tani E,Svedmyr E,et al.Growth fraction in non-Hodgkin’s lymphomas and reactive lymphadenitis determined by Ki-67 monoclonal antibody in fine-needle aspirates[J].Diagn Cytopathol,1995,12(3):234-238.