母義明：從大型RCT看降糖藥物對大血管病變的多種影響

費(fèi)菲

“心腦血管醫(yī)生不要指望降糖藥能改善心腦血管病變，只要能達(dá)到降糖的效果就可以了，只要不影響心腦大血管病變就不錯(cuò)了。這給大家提示：現(xiàn)在和未來所用的降糖藥到底對心血管有沒有好處？”在日前召開的2015年天壇腦血管病論壇上，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)候任主任委員、中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任母義明開宗明義地表示。

母義明教授首先介紹了心腦血管方面的一些研究現(xiàn)狀。越來越多的流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)都證明，在糖尿病和糖尿病前期，大血管病變已經(jīng)存在，且是導(dǎo)致心腦血管大血管病變的因素，而糖尿病導(dǎo)致的腦血管病變比心血管病變要多。

援引中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院內(nèi)分泌與心血管病診治中心主任李光偉教授等發(fā)表在2015年4月《糖尿病醫(yī)療》（Diabetes Care）上的研究結(jié)果，母義明教授提示說，“大慶IGT和糖尿病研究”顯示，糖尿病大大增加中國成人死亡風(fēng)險(xiǎn)，且大約一半的CVD死亡由卒中所致?！按髴cIGT和糖尿病研究”項(xiàng)目研究比較了690名新診斷糖尿病患者和519名糖耐量正常人群的死亡率和死亡原因，發(fā)現(xiàn)新診斷糖尿病患者的全因死亡率是糖耐量正常者的3倍。

1986年，我國糖尿病的患病率還不足1%，大慶的糖尿病患病率攀升至1.18%。因?yàn)槭偷目碧胶烷_發(fā)，大慶人比國內(nèi)其他地方生活更富裕，當(dāng)時(shí)全國很多地方一家人每天吃一個(gè)蘋果都很不容易的時(shí)候，大慶人就有一筐筐蘋果往家里拿。在大慶開展的生活方式的轉(zhuǎn)變對糖尿病前期的患者是不是轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉恼{(diào)查發(fā)現(xiàn)，青年2型糖尿病患者的血糖水平如果沒有得到很好的控制，那么在10年、20年之后，是血糖控制好的糖尿病患者群的幾倍。

始于1986年的大慶糖尿病預(yù)防研究（下簡稱“大慶研究”）雖然樣本量不大，只隨機(jī)選擇了兩三百例患者入組，進(jìn)行中等強(qiáng)度生活方式干預(yù)來預(yù)防糖尿病的長期隨訪研究。然而不可否認(rèn)的是，大慶研究作為全世界最早的一項(xiàng)以生活方式干預(yù)對糖尿病影響的隨機(jī)分組研究，與芬蘭糖尿病預(yù)防研究（DPS） 和美國糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP）共同被譽(yù)為全球范圍內(nèi)2型糖尿病一級預(yù)防的里程碑式研究。富有遠(yuǎn)見的大慶研究，使中國在30年來的全球糖尿病預(yù)防研究領(lǐng)域處于領(lǐng)跑地位。

對于降糖藥降低血糖水平究竟能否預(yù)防大血管和微血管病變，內(nèi)分泌科醫(yī)生主要參考兩個(gè)最著名的研究：一是上個(gè)世紀(jì)80年代至今的英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）結(jié)果，UKPDS是全球首個(gè)新診斷2型糖尿病患者并隨機(jī)分組的大型研究，探討控制血糖的必要性，以及首選藥物是磺脲類還是胰島素；另一個(gè)是美國針對1型糖尿病的一項(xiàng)研究。

這兩項(xiàng)研究都提示，如果能把血糖控制好，患者心血管都能獲益。剛患有糖尿病的5至6年最為關(guān)鍵，如果這一時(shí)期沒有把血糖控制好，之后再控制意義不大。如果已經(jīng)出現(xiàn)心/腦血管病變，再控制好血糖也沒有太大的意義。因此，普遍觀點(diǎn)是控制血糖的目標(biāo)要個(gè)體化，心腦大血管病變出現(xiàn)腦梗和心梗，血糖控制要放松一些，不能太嚴(yán)格，因?yàn)闊o法獲得相應(yīng)的保護(hù)，還會(huì)導(dǎo)致相反的結(jié)果。血糖降得越低，低血糖風(fēng)險(xiǎn)越大，患者死亡率越高。

“我們一直在關(guān)注，到底哪種降糖藥物對心腦大血管病變相對更好一些，或是導(dǎo)致疾病的風(fēng)險(xiǎn)更小。”母義明教授總結(jié)說，到目前為止的研究結(jié)果顯示，相比于其他藥物，二甲雙胍在預(yù)防大血管病變是最好的，全世界著名糖尿病相關(guān)指南都把二甲雙胍作為唯一推薦的一線治療藥物。丹麥等歐洲國家的用藥統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：二甲雙胍對心血管病的危險(xiǎn)因素的改善都有好處，使用二甲雙胍各種并發(fā)癥最少，胰島素導(dǎo)致的其他疾病發(fā)病率相對較高的，并沒有給患者帶來很大的益處。胰島素本身就是生長因子，導(dǎo)致其他疾病發(fā)生的可能性增加（尤其是腫瘤），還容易出現(xiàn)胰島素抵抗；而胰島素抵抗和心腦大血管病變具有相關(guān)性。胰島素還是體重增加最快的激素，并引起低血糖，而嚴(yán)重的低血糖對心血管高危人群中會(huì)導(dǎo)致十分可怕的結(jié)果。各項(xiàng)研究都在比較不同的降糖藥針對心腦大血管病變到底有什么影響。胰島素增敏劑和胰島素沒有什么區(qū)別，前者會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜上胰島素受體增加對胰島素的敏感性，導(dǎo)致和胰島素類似的結(jié)果，沒有誰好誰壞。

前幾年，神經(jīng)科和心血管醫(yī)生發(fā)表論文表示，已有研究證明，血糖控制越嚴(yán)格，死亡率越高。后來終于發(fā)現(xiàn)，這個(gè)結(jié)論還是因人而異的，不同地域的研究結(jié)果不一致。

始于1999年10月的美國ACCORD研究中期分析顯示，強(qiáng)化（血糖控制）治療組（目標(biāo) HbA1c<6.0%） 不僅不能降低死亡率，全因死亡病例還要多于標(biāo)準(zhǔn)治療組目標(biāo)（HbA1c 7.0～7.9%），原因是其中大多數(shù)患者都有10年糖尿病病史，且已有心血管風(fēng)險(xiǎn)，有的還發(fā)生過腦梗、心梗等心血管事件，這部分患者不適用強(qiáng)化血糖控制；另外，ICU患者也不適用。現(xiàn)在最新的指南和治療流程都把心血管高危人群和ICU患者單撇出來，不能進(jìn)行強(qiáng)化治療，糖化血紅蛋白（HbA1c）維持在8%左右最為合適，不能降到7%以下，血糖水平也不能降得太低。其他一些治療如強(qiáng)化生活方式干預(yù)，少吃肉，多運(yùn)動(dòng)，降低體重，戒煙等，聽起來簡單，實(shí)施卻十分困難，需要堅(jiān)持多年才能起效。在內(nèi)分泌領(lǐng)域中，新診斷糖尿病依從性較好，但堅(jiān)持一年的人不到10%，雖然生活方式干預(yù)在一定情況下控制血糖是管用的，90%的堅(jiān)持不下來，不能使所有人獲得益處。

老百姓對健康理念的認(rèn)識存在誤區(qū)，他們不想使用藥物控制，只想通過飲食控制改變疾病的發(fā)展?fàn)顩r，三五年過去了，并發(fā)癥出現(xiàn)了，再去控制血糖已經(jīng)晚了，這就喪失了最好的治療機(jī)會(huì)。業(yè)內(nèi)的很多研究也得出了互相矛盾的結(jié)果，有的時(shí)候生活方式干預(yù)效果很好，但是能嚴(yán)格控制飲食從而控制血糖的人則是很少的。

2型糖尿病的主要病理生理學(xué)特征為胰島素抵抗。改善胰島素抵抗是否能改善2型糖尿病的血糖過高的狀況？比如噻唑烷二酮類藥物羅格列酮就是通過增加胰島素敏感性來控制血糖的。

2006年，葛蘭素史克公司向FDA提供的一項(xiàng)有關(guān)羅格列酮臨床試驗(yàn)的薈萃分析和2007年美國心血管內(nèi)科Nissen博士等發(fā)表的薈萃分析提示，羅格列酮導(dǎo)致心梗的風(fēng)險(xiǎn)高于對照組。2009年，評價(jià)羅格列酮聯(lián)合其他降糖藥治療糖尿病的心血管結(jié)局（以心血管事件為終點(diǎn)）RECORD多中心隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，降糖治療中加用羅格列酮會(huì)增加心衰和某些部位骨折的風(fēng)險(xiǎn)（主見于女性），但心血管死亡、心梗和卒中的風(fēng)險(xiǎn)無明顯升高。2010年Nissen博士更新后的薈萃分析和FDA官員Graham的觀察性研究結(jié)果均顯示，羅格列酮導(dǎo)致心血管不良事件增加（包括心梗、卒中、心衰、死亡等），尤其是心衰和骨折。現(xiàn)在國外對羅格列酮又有了新的評價(jià)，過去對羅格列酮的期望值太高，現(xiàn)在客觀地去看待羅格列酮，認(rèn)為研究結(jié)果也能接受。當(dāng)時(shí)與羅格列酮競爭激烈的吡格列酮的安全性也受到了質(zhì)疑，沒有獲得心血管事件的改善，這兩種藥有共同的特點(diǎn)——都會(huì)增加心衰。