138例藥物性肝損傷患者影響預后的因素分析*

劉麗娜，趙建學，陸瑋婷，陳廣梅，陳 婉

藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）是指藥物和/或化學物質經呼吸道、消化道或靜脈等途徑進入人體而導致的肝臟損害[1～3]。本研究通過觀察引發DILI的藥物種類，評估各個專科用藥風險，并通過患者人群特點和實驗室指標來評估和預測影響DILI預后的可能因素，為建立我國DILI診治指南提供一定的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2008年7月至2014年7月在我院住院期間被診斷為DILI的138例患者，女性94例，男性 44例；平均年齡（51.34±14.96）歲。

1.2 臨床分型 采用醫學科學國際組織委員會藥物性肝損傷的分型標準[4，5]：（1）肝細胞型：ALT>2倍正常上限或 ALT/ALP（R）≥5；（2）膽汁淤積型：ALP>2倍正常上限或 R≤2；（3）混合型：ALT和 ALP均>2倍正常上限，R介于 2～5之間。

1.3 預后判斷[6]①治愈：臨床癥狀及體征完全消失，血清學各項指標恢復正常；②好轉：臨床癥狀及體征減輕，血清學各項指標較治療前均好轉，并低于正常上限 2倍以下；③未愈：臨床癥狀及體征無改善，血清生化學指標改善不明顯或病情加重；④死亡。

1.4 檢測方法 使用普朗醫療PUZS-300全自動生化分析儀進行血生化學檢測。

1.5 統計學方法 采用回顧性研究方法，記錄患者性別、年齡、原發疾病、用藥史、過敏史、臨床表現、肝功能檢查、住院時間、伴發疾病等資料，并對可能引發DILI的藥物種類、臨床特點、臨床類型等進行統計分析。應用SPSS22.0軟件，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料采用x2檢驗；影響因素分析采用Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 DILI患者的一般資料 在各個年齡段患者中DILI臨床類型無顯著性差異（P＞0.05，表1）。

表1 138例DILI患者一般資料（%）

2.2 影響DILI患者預后的相關因素分析 在138例DILI患者中，發病者女性多于男性，臨床預后為有效的為105例（76.1%），未愈33例（23.9%）。不同可疑藥物引起DILI不同預后的病例數存在顯著性差異（P＜0.05）。中成藥及中草藥在所有引起DILI的藥物中比例最高，預后較其他類型藥物更差，其中有應用治療脫發、銀屑病的首烏藤、制首烏，治療類風濕性關節炎的雷公藤，保健品中的蜂膠及治療婦科疾病和腫瘤的黃藥子等為甚。在2例肝衰竭患者中有1例為中藥引起。其次是抗腫瘤和免疫抑制劑以及抗生素和抗真菌藥，三者累計占68.11%。其它如解熱鎮痛劑、心血管藥物和保健品引起的DILI在5.8%左右，而降糖藥、抗結核藥和激素類藥物引起者各占4.35%，見表2。臨床治療有效和未愈患者的性別、年齡、用藥至發病時間和合并慢性基礎疾病等因素無顯著性差異（P＞0.05）。未愈患者主要為膽汁淤積型和混合型，且未愈患者中33.3%有過敏史，50%發病時有發熱、皮疹或嗜酸細胞增多＞6%的臨床表現，見表3。

表2 臨床預后與用藥種類差異比較

2.3 初始發病時肝功能變化對DILI患者臨床預后的預測作用 與臨床治療有效患者比，臨床未愈患者在初始發病血清膽紅素高、蛋白低（P＜0.05，表4）。

2.4 影響DILI患者臨床預后因素的Logistic回歸分析 根據以上統計結果，剔除在有效與未愈患者間無統計學差異的指標變量，采用向后刪除法作二項分類Logistic回歸分析。結果篩選出血清TBIL、TBA和ALP等為對DILI預后有獨立預測性的指標，見表5。

表3 影響預后的相關因素

表4 不同預后患者初始發病時肝功能（）比較

表4 不同預后患者初始發病時肝功能（）比較

①P<0.05

發病時 有效者 未愈者總蛋白（TP，g/L） 71.21±6.72 64.15±5.28①白蛋白（A，g/L） 40.64±5.83 34.73±4.40①球蛋白（G，g/L） 30.28±5.72 29.44±3.51總膽紅素（ TBIL，μmol/L） 68.08±56.67 206.29±162.51①谷丙轉氨酶（ALT，U/L） 784.83±691.35 929.08±1169.82谷草轉氨酶（AST，U/L） 536.18±507.02 573.17±766.16堿性磷酸酶（ALP，U/L） 191.43±86.23 285.83±172.27①谷氨酰轉肽酶（GGT，U/L） 206.15±142.36 325.33±172.27①總膽汁酸（ TBA，μmol/L） 98.17±76.00 177.86±66.18①

表5 影響DILI患者預后的Logistic回歸分析

3 討論

本研究發現DILI發病人群主要在40～60歲，此年齡段患者常常并存多種慢性病，長期服用多種中、西藥物，而這個過程可能存在藥物之間相互影響，加速誘導肝酶的代謝異常，而可疑藥物再進入機體，更容易在此類人群中誘發DILI。以往國內文獻中報道中草藥引起的DILI多居第2或第3位[7]。本研究表明，中藥引發的DILI居于首位，可能一方面中醫醫院的病患使用中藥治療機會較之西醫醫院多，另一方面中藥是天然藥品，很多人把中藥當作保健品長期服用，加上中藥本身種植、篩選、炮制和煎煮等過程中存在不當因素，增加了中藥致肝毒性的風險[8]。尤其應該注意，本研究發現中藥中的首烏藤、制首烏、雷公藤、蜂膠、黃藥子等是引發DILI的主要藥物，有些藥物既往已有報道[9～12]。與其他類型的西藥引起的DILI比，中藥引起的DILI預后較差，有顯著性差異。本研究還發現DILI主要以肝細胞型多見，其次是膽汁淤積型，混合型最少，這與以往的文獻報道基本一致[13]。DILI的臨床類型與預后之間沒有明顯的相關性。

進一步研究發現，DILI患者的臨床預后與患者性別、年齡、用藥至發病時間均無明顯關系，而多與患者的個體差異有關。因DILI的臨床表現主要是乏力、納差、黃疸等非特異性癥狀，本研究發現臨床未能治愈的50%患者出現了發熱、皮疹、嗜酸細胞增多的藥物免疫過敏反應表現[14]，且患者多為過敏體質。DILI的發生易感性與至少四種基因型差異相關，即藥物代謝酶基因、藥物和膽汁酸跨膜轉運蛋白基因、細胞應激反應基因和先天免疫或適應性免疫反應基因，包括主要組織相容性復合體（Major histocompatibility complex，MHC）區基因[15]，還與線粒體損傷機制導致的細胞凋亡或壞死有關[16]。本研究存在回顧性研究的缺陷，未能對患者行基因多態性研究，但從研究結果看，確實存在個體差異對DILI預后的影響，所以臨床醫師針對特異性體質的人群使用有肝毒性藥物時，更要注重檢測血藥濃度，進行個體化治療。

Lee亦發現年齡和血清膽紅素水平是藥物引發肝毒性損傷患者預后的相關因素[17]，且TBIL水平增高的病例預后較差。亦有研究發現TBIL>300μmol/L時，藥物性肝損傷患者的病死率高達91.3%。Luo[18]在嚙齒類動物實驗中發現，相對于經典肝損傷指標ALT、AST、LDH，肝細胞壞死并存在膽管增生病理改變的只有TBA水平增加，特別是其中的結合膽酸牛磺膽酸（Taurocholic acid，TCA）和甘氨膽酸（Glycocholic acid，GCA），并認為血清膽汁酸水平是肝臟損傷后特定病理改變中更有價值的診斷指標。所以，本實驗通過單因素方差分析發現初始發病患者肝功能中除轉氨酶和球蛋白外，其他指標在治療有效與未愈組均有顯著性差異，但通過多因素的Logistic回顧分析，篩選出TBIL、TBA和ALP能獨立地對預后進行預測。當然，也有研究發現傳統的ALT、AST、TBIL和ALP單獨或組合使用，無法偵測早期肝損傷或者提供預后的指導[19]。科學家們也正在嘗試研究miRNAs作為新的具有預測作用的生物學標記物[20]。未來希望有更好的指標能夠篩選容易發生DILI的人群，并有更理想的指標進行預后的預測。

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