替吉奧同步放化療后單藥序貫治療老年進展期食管癌療效觀察＊

龍翔宇 王興遠

四川省廣安市人民醫院腫瘤科 638001

食管癌是我國常見腫瘤，由于多種原因，多數患者確診時已到中晚期。由于食管癌發病年齡較大，老年患者（年齡＞65歲）占食管癌比例較大，對于不能手術老年食管癌患者，國內多項研究［1～3］認為，單藥替吉奧同步放化療取得較好的效果。但對進展期食管癌，如何提高局控率，提高生活質量，延長生存期成研究熱點。近年來，我科對45例老年進展期食管癌患者采用了替吉奧同步放化療后口服替吉奧序貫化療，觀察患者療效，副反應，無進展生存時間，1、2年生存情況，現將相關結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年8月－2012年4月我科收治老年（年齡≥65歲）食管癌病例共45例，所有患者均行胃鏡，食管吞鋇，胸部上腹部增強CT，頸部彩超或頸部增強CT，評估分期，均經病理組織學檢查證實的，并Kamofsky評分≥70分，預計生存期＞3個月，能口服藥物和進食流質飲食，心肝腎功能基本正常并無放療禁忌，簽同意書，并經過醫院倫理委員會批準。其中男32例，女13例，年齡65～78歲，平均年齡73.6歲。病理學類型均為鱗狀細胞癌，其中低分化15例，中分化17例，高分化13例。其分期以2009非手術治療食管癌臨床分期為標準［4］，Ⅱ期（T2N1M0，T3N0～1M0）：18例，Ⅲ期（T4N0～2M0）：20例，Ⅳ期患者（TxNxM1）7例。Ⅳ期患者中，肺轉移4例，肝轉移2例，骨轉移1例。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案：替吉奧膠囊60～80mg／（m2·d），據體表面積調整用量，2次／d，連服14d，停藥7d，21d為1個周期，共2周期，同步三維適形放療，并于放療第1天開始口服替吉奧化療。同步放化療完成后，繼續給予同方案的替吉奧化療4～8周期或患者到不能耐受。治療同時給予抑酸、營養支持治療，對于嘔吐較明顯的給予5－HT3受體拮抗劑。

1.2.2 放療方案：對食管局部：采用6MV－X射線，三維適形技術，在CT模擬定位，結合患者的胃鏡，食管吞鋇情況，估算病灶長度及侵犯深度，結合患者縱隔淋巴結情況等臨床情況勾畫腫瘤體積（GTV）。臨床靶體積（CTV）在縱軸上，據GTV近端和遠端各外放3～4cm，橫軸上在GTV基礎上外放0.5～1cm，并據具體高危區及淋巴結轉移情況適當調整。PTV一般在CTV基礎上外放0.5～1cm。所有上述靶區經兩位以上高級職稱醫師討論后確定，并與物理師一起根據劑量體積直方圖（DVH）設計出優化的治療方案。同時勾畫鄰近危及器官，嚴格控制脊髓受照量在45Gy以下，肺 （V20）＜30%，（V30）＜20%，心臟（V40）＜50%，（V50）＜40%并盡量減少左心室受量。放療劑量 PTV：50.4Gy／28f，GTV：54Gy／30f。對后期有骨轉移或其他部分轉移者，適當選用放射治療。

1.2.3 隨訪：所有患者治療結束后2個月復查胸部、上腹部增強CT，食管吞鋇，以后每2個月規律復查。

1.3 治療毒副反應觀察 采用RTOG標準，主要包括血液學相關指標、放療相關并發癥及胃腸道副反應。治療前均對患者行基線評估，并努力將疾病本身癥狀與治療引起的體征和癥狀區分開來。所有3級以上反應必須經兩位以上高級職稱醫師討論后確定。

1.4 療效評定 按照RECIST評價標準將近期療效分為完全緩解（Complete response，CR）、部分緩解（Partial response，PR）、疾病穩定（Stable disease，SD）和疾病進展（Progressive disease，PD）；CR＋PR計算有效率（Response rate，RR）。并計算中位無進展生存時間（Progression free survival，PFS）、中位生存時間、1年、2年生存率。

1.5 統計學分析 采用SPSS13.0軟件進行統計學分析。采用Kaplan－Meier法描繪生存曲線。

2 結果

2.1 治療結果及隨訪：其中1例在放療劑量DT：45Gy時因治療并發癥停止放療，后單用替吉奧口服化療，其余所有患者均完成同步放化療。45例患者共完成替吉奧化療293周期，平均為6.5個周期。所有患者隨訪至2014年4月，隨訪時間24～30個月，中位隨訪26個月，其中2例失訪。

2.2 近期療效，中位無進展生存時間（Progression free survival，PFS）及生存時間。在治療結束2個月復查胸部增強CT，食管吞鋇評價療效。所有患者均可評價，CR：13例（28.9%），PR：22例（48.9%），SD：7例（15.6%），PD：3例（6.7%）。中位 PFS為8.0（95%CI：5.54～10.45）個月。1、2年生存率分別為：60.0%、22.2%，中位生存時間：13.5（95%CI：10.87～16.20）個月。其生存曲線見圖1。

圖1 45例食管癌患者生存曲線

2.3 治療毒副反應：治療組1例患者在放療45Gy／25f后出現難以耐受的咳嗽氣喘后停止放療，后單純服用替吉奧化療。近期不良反應主要表現為白細胞、血小板減少，胸骨后疼痛，進食困難加劇，干咳以及消化道反應。血液學毒性、放射性肺炎以1／2度為主，3／4度中性粒細胞、血小板減少發生率及放射性肺炎發生率分別為：31.1%、20.0%、6.7%。經對癥支持治療后均能完成治療。截止到所觀察時間，遠期不良反應中出現有癥狀的肺纖維化2例，未見有Ⅲ級及以上的肺纖維化病變。詳見表1。

表1 近期毒副作用發生情況〔n＝45，n（%）〕

3 討論

替吉奧膠囊是一種新型的口服氟尿嘧啶衍生物，它是由替加氟、吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西鉀（OXO）按照一定摩爾比組成。替加氟在肝臟中緩慢轉為5－Fu，吉美嘧啶可抑制血液中5－Fu的降解的關鍵酶，從而延長5－Fu在血液中的時間，起到模擬5－Fu持續滴注抗腫瘤作用，進而提高抗腫瘤效力。奧替拉西鉀分布于胃腸道，阻斷5－Fu磷酸化所致代謝產物對腸道刺激，從而起到減輕胃腸道反應的作用。由于其能口服給藥，使用方便，治療副反應輕微，有放療增敏作用。其多用于消化道腫瘤。國外多位學者將替吉奧聯合鉑類同期放化療治療食管癌：認為其療效較好，縮短了住院時間，并提高了患者生活質量［5，6］。

老年食管癌患者由于有多種基礎疾病，器官功能減退，以常規的氟尿嘧啶聯合鉑類同步放化療毒副反應較明顯，耐受性較差。近年來，國內報道：新一代氟尿嘧啶藥物如希羅達［7］、替吉奧［1～3］單藥同步放化療治療老年食管癌，由于不含鉑類藥物后，副反應明顯降低，患者耐受好且療效好。食管黏膜下淋巴管豐富，較易出現轉移，對進展期食管癌，腫瘤負荷大，治療后更易出現局部復發及遠處轉移，甚至在治療時已有遠處微轉移。根據Skipper提出細胞殺傷假說，化療藥物是按一定百分比殺傷腫瘤細胞，因此治療時需反復給藥［8］。所以同步放療使用2個療程替吉奧減緩復發轉移是顯然不夠的。那么，在同步放化療后序貫給予替吉奧治療，能否增加有效率，延長生存時間，目前國內未見有報道。

王向前［1］等采用替吉奧同步放化療治療30例老年食管癌患者，其CR15例（50.0%）；PR為10例（33.3%）；RR 為83.3%，1、2年生存率為分別為76.7%、56.7%。在本研究中，采用替吉奧同步放療后序貫替吉奧單藥治療，CR：13例（28.9%），PR：22例（48.9%），RR達77.8%。1、2年生存率分別為：60.0%，22.2%，2年生存較之下降明顯。筆者認為，研究偏奇不應忽視：在王向前研究中，有較多的早期食管癌患者入組，而在本研究中，Ⅲ～Ⅳ期患者比例較大。同時王向前等使用調強技術，放療劑量為56～64Gy，而本組中的患者放療劑量為54Gy。當然替吉奧序貫放化療能否提高遠期療效需進一步隨機對照試驗明確。關于毒副反應、白細胞、血小板減少發生較明顯，在后期中，筆者對在前次化療中出現骨髓抑制的患者，在化療后24～48h立即給予升白細胞、血小板，并定期復查血常規，采取積極預防措施，后期骨髓抑制發生率有所減少。同時，本研究中有較多患者出現惡心、嘔吐，但大多較輕微，大多能耐受治療。

綜上所述：同步放化療后序貫替吉奧單藥化療治療老年進展期食管癌效果較好，副反應可以耐受，但需隨機對照試驗驗證。

［1］王向前，蔡晶，顧紅芳.放療同步聯合替吉奧治療老年食管癌的臨床觀察〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2013，18（5）：434－437.

［2］蘇中華.替吉奧化療聯合3－DCRT對中晚期食管胃結合部腫瘤的療效觀察 〔J〕.實用癌癥雜志，2013，11（28）：681－682.

［3］李向陽，卜祥兆，周沖.三維適形放射治療聯合替吉奧治療老年食管癌的臨床觀察〔J〕.現代腫瘤學，2013，21（10）：2263－2265.

［4］中國非手術治療食管癌臨床分期專家小組.非手術治療食管癌的臨床分期標準（草案）〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2010，19（3）：179－180.

［5］Tsuda T，Inaba H，Miyazaki A，etal.Prospective study of definitive chemoradiotherapy with S－1and nedaplatin in patients with stageⅡ／Ⅲ（non－T4）esophageal cancer〔J〕.Esophagus，2011，8（1）：45－41.

［6］Chang H，Shin SK，Cho BC，etal.A prospective phaseⅡtrial of S－1and cisplatin－based chemoradiotherapy for locoregionally advanced esophageal cancer〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol，2014，73（4）：665－671.

［7］胡水清，朱衛國，甘雅嫻.放療聯合希羅達和單純放療對老年食管癌生活質量的影響〔J〕.現代腫瘤學，2013，21（3）：563－565.

［8］孫燕，石運凱.臨床腫瘤內科手冊〔M〕.第5版.北京：人民衛生出版社，2008：72－73.