血栓前狀態與不良妊娠關系的研究進展

謝振榮 林思瑤 沈柏儒 梁 嬌 楊成剛 甄曼華 張映輝

廣東省佛山市禪城區中心醫院 廣東醫學院附屬佛山禪城醫院婦產科，廣東佛山 528000

近年來，不良妊娠的發生率越來越高，目前原因尚不清楚，因此其預防及監測仍然存在很大困難。 在妊娠過程中，母體、胎兒息息相關，凝血功能增強和纖溶活性失衡導致子宮螺旋動脈或絨毛血管微血栓形成使胎盤灌注不良，破壞了胚胎發育的微環境，可致胚胎停止發育、不明原因的復發性流產、胎兒生長受限、妊娠高血壓疾病、胎盤早剝等不良妊娠結局[1-2]。目前研究認為妊娠不良結局的婦女伴有血栓形成傾向，與血栓前狀態的存在密切相關[3]。易栓癥（thrombophilia）也稱為血栓前狀態（pre-thrombotic state，PTS），是指機體持續高凝狀態而致血栓形成傾向。現就血栓前狀態相關研究綜述如下：

1 定義及基本病理改變

血管內皮細胞、血小板、凝血、抗凝血及纖溶系統多因素綜合作用下引起的病理性血液凝固度增高，是發生血栓前狀態或導致血液流變學異常的病理基礎[4-5]。 這種血栓前狀態并非均發生血栓性疾病，但不排除會選擇性地影響子宮胎盤循環而導致胎盤的微血栓形成[6]，導致微循環障礙，引起胎盤灌注量的下降[2]，進而引起胎盤組織缺血性損害，導致絨毛梗死及蛻膜血管纖維素樣壞死[7]，調節了胎兒和母體間的物質交換，從而引起不良妊娠的風險性改變[8-9]。 因此研究血栓前狀態與不良妊娠結局的關系有利于其盡早進行治療和預防。

2 血栓前狀態的病因分類

根據其病因的不同，可分為遺傳性和獲得性兩類。前者是因為機體凝血和纖溶相關基因突變造成，如人活化的蛋白C 抵抗、凝血因子V 突變（factor V Leiden，FVL）、凝血酶原基因突變、蛋白S 缺乏、蛋白C 缺乏等；后者主要是機體免疫等系統異常導致各種抗體及細胞因子產生，主要是抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid syndrome，APS），同時不除外存在陣發性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生性疾病、獲得性高同型半胱氨酸血癥、惡性腫瘤等。

2.1 遺傳性血栓前狀態

2.1.1 活化蛋白C 抵抗和凝血因子V 基因突變 人活化蛋白C 抵抗素（human activated protein C resistance，APCR）是體內的一種絲氨酸蛋白酶，能生理性抑制凝血因子Ⅴa 及Ⅷa。 活化的蛋白C 由于無法正常地水解、滅活，使體內凝血酶原復合物、凝血酶生成增加，造成高凝狀態[10]。APCR 主要由FVL 產生，另外FⅧ基因的突變、蛋白S 或蛋白C 異常產生、血栓調節蛋白（TM）異常、凝血酶原異常、APC 抑制物活性的改變等均會導致APCR 的產生。

凝血因子V 基因是一種常染色體顯性遺傳病，定位于1 號染色體長臂21～25 區帶[11]。目前經典的凝血因子Ⅴ突變稱為FVL。 研究發現，90%以上的APCR是由FV 上第1691 位堿基發生突變， 進而導致氨基酸序列506 位點的精氨酸（Arg）被谷氨酰胺（Gin）置換，導致基因異常轉錄[10]。 突變后的FVa 不僅能繼續表達促凝活性，同時又對APC 裂解能力下降，從而產生APCR，表現為血栓容易生成，即高凝狀態。 在FVL雜合子人群中，發生血液高凝風險為正常人群的5～10 倍，而純合子人群中高達80 倍。 FVL 在高加索人群中被首次發現的（歐洲人、猶太人、阿拉伯人和印第安人為5%～8%），在白種人中發生率為2%～15%[12]，其中美國發生率為3%～7%[13]。 最近的一項Meta 分析顯示，FVL 的突變增加了早期流產和早期胎死宮內的風險[14]。但Sedano-Balbs 等[15]研究認為攜帶FVL 基因孕產婦早期流產發生率與正常妊娠相比并無顯著提高。2.1.2 凝血酶原基因突變 凝血酶原的生物合成有賴于維生素K 的參與，是因為其谷氨酸殘基的γ-羧基化需要維生素K 的存在。 凝血酶原基因突變分類為常染色體顯性遺傳病，構成了形成血栓的一個獨立危險因素。 1996 年，Poort 等[16]的研究顯示凝血酶原基因的3’端非翻譯區第20210 位核苷酸的G-A 轉變可使機體血漿凝血酶原水平增高，進而引起靜脈血栓栓塞性疾病。攜帶此基因的雜合子的凝血酶原水平高于正常人群30%[17]。 其發生率在不良妊娠結局婦女中約為10%[14-15]，較正常妊娠期婦女高3 倍[14,18]，與原因不明反復性流早產（unexplained re-current pregnancy loss，URPL）[19]、妊娠高血壓綜合征、胎盤早剝和胎兒宮內生長受限的發生密切相關[15,20-22]，在非高加索人群中罕見。

2.1.3 蛋白C 缺乏和蛋白S 缺乏 兩者均可判為常染色體顯性遺傳。 蛋白C 是一種維生素K 依賴性絲氨酸蛋白酶抑制物。 生理狀態下，蛋白C 與凝血酶結合后，裂解為活化蛋白C，其可通過滅活FVa 和FⅧ發揮抗凝活性，當機體蛋白C 缺乏時導致機體抗凝系統異常，導致機體血栓形成。 蛋白S 是輔助活化蛋白C抗凝的重要因子，通過提高活化蛋白C 的活性，加速因子Ⅴa、Ⅷa 的滅活，起到抗凝作用，故蛋白S 缺乏同樣增加血栓形成風險。 當蛋白S 或者蛋白C 缺乏時，胎盤血栓形成風險增大[23]。

2.1.4 同型半胱氨酸血癥及亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR） 基因突變同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是人體內的一種含硫氨基酸，是甲硫氨酸（methionine，MET） 的主要代謝產物。 血漿中的結合型HCY占70%～80%，其余均為游離型。 血清HCY 水平過高，對胚胎有直接毒性作用，同時對血管內皮細胞造成損傷，影響多種凝血因子，形成促凝血的環境。 MTHFR能調節體內的同型半胱氨酸。 MTHFR 功能異常或缺乏，可損傷血管內皮、刺激血管平滑肌細胞增生、導致體內凝血和纖溶失衡，引起高同型半胱氨酸血癥，使體內脂質代謝受到影響，形成血栓前狀態。 薈萃分析顯示，MTHFR 677TT 表型者比MTHFR 677CC 表型者形成靜脈血栓的危險性升高20%[24]。

2.1.5 抗凝血酶缺陷 抗凝血酶在抑制血栓形成中起重要作用，其不僅抑制凝血酶，還抑制Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa及Ⅶa 等凝血因子以及與組織因子結合的因子VKa。肝素使機體抗凝血酶與絲氨酸蛋白酶復合物的形成加快。 血栓性疾病人群中有1.1%具有抗凝血酶缺陷，其導致血栓栓塞的風險是一般人群的5 倍。

2.2 獲得性血栓前狀態

①抗磷脂綜合征：抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，APL）主要包含狼瘡抗凝物和抗心磷脂抗體。APL 可獨立存在，亦可存在于多種免疫系統疾病中，如系統性紅斑狼瘡等。 患者其血栓的發生率為30%～40%，動脈或靜脈均可發生，多數發生在靜脈。 APL 結合β2糖化蛋白I（β2GP I）干擾其抗凝功能、使前列環素合成受阻、血小板活性因子合成增加、蛋白C 的活性受到抑制、纖溶酶原激活劑的釋放受阻等形成血栓。②獲得性高同型半胱氨酸血癥：食物中缺乏葉酸、維生素B6或維生素B12等同型半胱氨酸代謝中必需的輔助因子導致血漿HCY 濃度增高。③獲得性APCR：妊娠狀態、激素替代治療、感染、高同型半胱氨酸血癥以及自身免疫性疾病以及腫瘤患者的化療均可產生。

3 血栓前狀態對母兒的影響

3.1 妊娠期血栓前狀態對母體的影響

3.1.1 復發性流產及胎兒丟失 學者建議將連續2 次及2 次以上自然流產定義為復發性流產，發生的孕齡多相似。獲得性血栓前狀態通過形成胎盤血管內微血栓，減少胎盤灌注，減少胚胎的血液供應，影響胎盤著床，限制了胚胎的發育，最終導致胚胎流產。復發性流產患者中約70%存在血栓形成傾向。不少薈萃分析指出，早期和/或晚期胎兒流產與遺傳性易栓癥有著明確關系[25]。 不良的妊娠結局與獲得性血栓前狀態息息相關，導致流產的原因有胎兒染色體異常、夫妻染色體異常及抗磷脂抗體綜合征（APLS），但仍有半數以上的復發性流產患者無明確原因。

3.1.2 子癇前期及子癇 子癇前期的發生與血管及內皮損傷及異常細胞因子分泌導致的血液凝集相關。有研究提示[26-27]，發生了子癇前期的孕婦40%～72%存在1 項或以上血栓前狀態的危險因素，而沒有發生子癇前期的孕婦僅8%～2O%。 研究均表明，遺傳性高同型半胱氨酸血癥子癇前期風險升高4～5 倍[26]。 多態的MTHFR 基因是升高子癇前期孕婦血液中同型半胱氨酸水平的其中一個高危因素。

3.1.3 胎盤早剝 胎盤剝離處的子宮蛻膜組織及胎盤絨毛組織釋放出促凝因子進入母體血液循環，大量消耗機體凝血因子，導致纖維蛋白大量沉積，在血管內形成微血栓，最終導致彌散性血管內凝血。 胎盤早剝的孕婦中70%存在1 項或以上血栓形成傾向的危險因素，而沒有發生胎盤早剝的孕婦僅2O%存在以上危險因素。

3.1.4 妊娠期靜脈血栓 當患者同時存在兩種或以上危險因素時，血栓的發病率將急劇上升。 臨床上以下肢深靜脈血栓為主，其中以下肢深靜脈血栓、腦栓塞和肺栓塞等的靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）危害最大。肺栓塞是歐美國家導致孕產婦猝死的主要原因之一[28]。 孕期以左下肢深靜脈血栓常見，常始于腓靜脈或髂、股靜脈段，可導致腦栓塞及顱內靜脈竇血栓的發生，出現頭痛、頭暈、視物模糊、偏癱甚至昏迷等癥狀，嚴重影響生活質量，甚至可導致死亡。

3.2 對胎兒的影響

3.2.1 胎兒宮內生長受限（FGR） 妊娠期血液呈生理性高凝狀態，獲得性血栓前狀態患者凝血一抗凝及纖溶系統被破壞，大大增加了血液黏稠度，降低胎盤灌注，故發生FGR。血栓前狀態的孕婦較正常孕婦更易發生FGR[28-29]，且血栓形成傾向見于60%～70%有FGR 史的孕婦，而僅見于13%～18%正常孕婦。 APCR 是目前已知的引起凝血系統失衡，導致靜脈血栓的最主要原因，故FGR 與血栓前狀態關聯密切。

3.2.2 羊水過少 羊水過少與胎盤功能降低密切相關，而與胎兒畸形關系并不密切。羊水指數（AFI）為5～8 cm，可引起FGR，AFI 小于5 cm，能發生胎兒肺發育不良、骨骼畸形甚至死胎。 在羊水過少的治療過程中，孕婦無明顯胎兒畸形，經低分子肝素（1ow molecular weight heparin，LMWH）抗凝及增加微循環血供、氨基酸加強營養支持治療后，可使臍血流的S/D 比值和羊水指數明顯改善，胎兒預后好轉。

4 治療

4.1 預防血栓前狀態發生

對于血栓栓塞的高危人群，預防性進行抗凝治療的目標是在一般情況下是將國際標準化比率（INR）控制在2～3[29-30]。 有靜脈血栓栓塞病史、家族血栓栓塞病史的無癥狀血栓前狀態患者處于易發血栓的狀態時，如手術、創傷、石膏固定或長期臥床等，可預防性地進行短期的抗凝治療。 而遺傳性血栓前狀態患者，如血栓栓塞事件在家族中未曾發生，則一般不需要行預防性抗凝治療。

4.2 血栓前狀態的妊娠期處理

抗凝治療是公認的對于血栓前狀態有效的治療方法，包括LMWH、華法林、阿司匹林及中成藥等。 有研究發現，LMWH 可改善孕婦血液高凝狀態，降低血液黏稠度，增加胎盤的血流灌注，促進胎兒生長發育，且低分子肝素不能通過胎盤屏障，對胎兒不會產生致畸影響[31-33]。 在產科，肝素可用于多種妊娠合并癥、并發癥的治療。 LMWH 具有抗凝、抗栓的作用，其作用的發揮主要通過抑制凝血酶Ⅱa 和凝血因子Ⅹa 的活性來實現。 LMWH 不能消融已形成的血管內血栓，但能通過對抗機體的凝血系統，對血栓的繼續產生和復發有預防作用，同時能加速血栓的早期自溶[34]。 此外，患者應用LMWH 治療后， 纖溶異常的發生率明顯降低，作用機制可能是LMWH 通過抑制凝血系統的活化，防止纖溶酶原消耗性下降及FDP、D-二聚體的上升。4.2.1 療程 圍生期LMWH 的治療時機常開始于孕早期。 治療過程中考慮停藥的指征是胎兒發育良好，與孕齡基本相符，凝血-纖溶指標正常。停藥后均需每月定期進行復查凝血-纖溶指標及監測胎兒發育情況，發現異常時則需重新用藥，必要時可持續用藥至終止妊娠前24 h。 英國有研究推薦，在產后3～5 d 尤其是剖宮產分娩者，繼續使用LMWH[26]，而在美國，LMWH推薦用法是到產后6 周，與產褥期活動減少及高蛋白飲食及機體凝血系統調整有關，產褥期發生深靜脈血栓并沒有因為胎兒的出生而降低[18]，仍另有部分學者認為產褥期發生深靜脈血栓的風險極低，無需繼續使用LMWH[2]。故目前產褥期LMWH 的使用仍存在不少爭議。

4.2.2 監測 在使用LMWH 過程中，進行藥物不良反應監測，如出血、血小板減少及過敏反應等的監測是必要的。 在注射預防量LMWH 3 h 后監測抗Xa 一般需維持在0.2～0.6 U/mL。 監測血常規或血小板計數，用藥初期每隔1～2 周1 次，穩定4 次后可改為每隔1～2 個月1 次。

4.2.3 不良反應 目前研究證據顯示，LMWH 在孕期使用對于母胎都是比較安全的[1,2,31-33]。 LMWH 為妊娠期FDA 分類B 類藥物。 LMWH 治療過程中對母體的不良反應主要是出血傾向、血小板減少、變態反應及骨質疏松等，部分報告指出LMWH 可能導致肝損害，但此不良反應發生率極低[34-37]。 目前未發現肝素對胎兒有特殊影響，未發現明顯致畸作用，LMWH 不通過胎盤，不分泌于乳汁中，不增加胎兒出血的發生率，因此LMWH 在妊娠期及哺乳期使用均是安全的。

總之，孕婦的血栓前狀態引起了許多的病理改變，血栓前狀態的基礎研究和探索意義深遠，特別是對于復發性流產、胎盤功能障礙的治療具有重要意義，故仍需要進一步的深入研究及大樣本統計，來確定妊娠期抗凝治療的具體方案和療程。 同時APS 的復雜性和多樣性，其并發癥影響著妊娠結局，深入研究其發病機制，及時診斷和治療十分必要。更多特異性的實驗技術及器械的研發，前瞻性研究的開展勢在必行。

[1] 淦虹霞，蘇放明.血栓前狀態與妊娠期疾病抗凝治療的相關問題[J].中國婦幼保健，2015，30（9）：1471-1472.

[2] 王曌華，張建平.血栓前狀態與復發性流產及抗凝治療[J].中國實用婦科與產科雜志，2013，29（2）：102-103.

[3] 張建平，吳曉霞.血栓前狀態與復發性流產[J].中國實用婦科與產科雜志，2007，23（12）：917-920.

[4] Brenner B.Hypercoagulability and recurrent miscarriages[J].Clin Adv Hematol Oncol，2010，8（7）：467-469.

[5] 鐘梅，劉寶瑛，余艷紅，等.圍生期血栓前狀態分子標志物的檢測[J].廣東醫學，2004，25（4）：392-394.

[6] Brenner B. Thrombophilia and pregnancy loss in first intended pregnancy[J].J Thromb Haemost，2005，3（10）：2176-2177.

[7] 殷茵，孫麗洲.子癇前期凝血狀態評估及抗凝治療[J].實用婦產科雜志，2014，30（11）：803-805.

[8] Zahed LF，Rayes RF，Mahfouz RA，et al. Prevalence of factor V Leiden，prothrombin and methylene tetrahydrofolate reductase mutations in women with adverse pregnancy outcomes in Lebanon [J]. Am J Obstet Gynecol，2006，195（4）：1114-1118.

[9] Rey E，Kahn SR，David M，et al. Thrombophilic disorders and fetal loss：a meta-analysis[J].Lancet，2003，361（9361）：901-908.

[10] 徐勇，霍梅，方紅輝.習慣性流產婦女活性的蛋白C 抵抗、凝血因子V 基因多態性與血栓前狀態的關系研究[J].中國實驗診斷學，2002，（6）：283-286.

[11] De Stefano V，Finazzi G，Mannucci PM. Inherited thrombophilia：pathogenesis，clinical syndromes，and management [J]. Blood，1996，87：3531-3544.

[12] 賀穎，齊華，連建華，等.漢族人深靜脈血栓形成患者FV Leiden 突變檢測[J].鄭州大學學報：醫學版，2008，38（5）：385-387.

[13] Bradley LA，Palomaki GE，Bienstock J，et al. Can Factor V Leiden and prothrombin G20210A testing in women with recurrentpregnancy loss result in improved pregnancy outcomes results from atargeted evidence-based review [J]. Genet Med，2012，14（1）：39-50.

[14] Rodger MA，Betancourt MT，Clark P，et al. The association of factor V leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications：a systematic review and metaanalysis of prospective cohort studies [J]. PLoS Med，2010，7（6）：e1000292

[15] Sedano-Balbs S，Lyons M，Cleary B，et al. APCR，factor V gene known and novel SNPs and adverse pregnancy outcomesin an Irish cohort of pregnant women [J]. BMC Pregnancy Childbirth，2010，10：11.

[16] Poort SR，Rosendaal FR，Reitsma PH，et al. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis [J].Blood，1996，88（10）：3698-3703.

[17] Tan JY. Thrombophilia in pregnancy [J]. Ann Acad Med Singapore，2002，31：328-334.

[18] 何軍琴，李瑪建，王玉雯，等.自然流產患者血栓前狀態的多因子發病趨勢分析[J].標記免疫分析與臨床，2014，21（3）：258-261.

[19] Pihusch R，Buchholz T，Lohse P，et al.Thrombophilic gene mutations and recurrent spontaneous abortion：prothrombinmutation increases the risk in the first trimester [J].Am J Reprod Immunol，2001，46（2）：124-131.

[20] 張紅媛，王謝桐.易栓癥相關自身抗體的研究進展[J].中華產科急救電子雜志，2014，3（2）：140-142.

[21] 何軍琴，李瑪建，王玉雯，等.復發性自然流產血栓前狀態的血栓標志物的檢測與篩選[J].中國婦幼保健，2014，29（7）：1502-1503.

[22] 周玲，莉范.妊娠期凝血功能特點[J].中華產科急救電子雜志，2014，3（2）：81-83.

[23] Vora S，Shetty S，Khare M，et al.Placental histomorphology in unexplained foetal loss with thrombophilia [J]. Indian J Med Res，2009，129（2）：144-149.

[24] Den Heijer M，Lewington S，Clarke R.Homocysteine，MTHFR and risk of venous thrombosis：a meta-analysis of published epidemiological studies[J].J Thromb Haemost，2005，3（2）：292-299.

[25] Coppens M，Kaandorp SP，Middeldorp S，et al. Inherited thrombophiliss [J]. Obstet Gyneeol Clin N Am，2006，33（3）：357-374.

[26] Dempsey JC，Butler CL，Williams M. No need for a pregnantpause：physical activity may reduce the occurrence of gestational diabetes mellitus and preectampsia [J]. Exerc Sport Sci Rev，2005，33（3）：141-149.

[27] Adi Y，Weintraub， EyalSheiner， et al.Pregnancy complications in women with inherited thrombophilia [J]. Ateh Gynecol Obstet，2006，274（3）：125-129.

[28] Gwyneth L. Why Mother Die 1997-1999：The confidential enquiries into maternal deaths in the Unites Kingdom [M]. London：RCOG Press，2001：49-71.

[29] James AH. Thromboembolism in pregnancy：recurrence risks， prevention and management [J]. Curr Opin Obetet Gynecol，2008，20（6）：550-556.

[30] Bauer KA. Management of thrombophilis [J]. J Thromb Haemant，2003，1（7）：1429-1434.

[31] 李玲玲，張龑.低分子肝素對胎兒生長受限患者胎盤超微結構及血管內皮生長因子表達的影響[J].中國婦產科臨床雜志，2012，13（6）：440-442.

[32] 陳暉，姜立新，雷艷愛.孕婦血栓前狀態對胎兒生長受限及新生兒結局的影響[J].中國產前診斷雜志：電子版，2013，5（3）：29-31.

[33] 吳莉莉，劉培艷，肖小敏.胎兒生長受限的孕婦脂質過氧化與臍動脈血流相關性探討[J].暨南大學學報：自然科學與醫學版，2012，33（4）：391-394.

[34] 深靜脈血栓形成的預防座談會紀要骨科大手術后深靜脈血栓形成預防的專家建議[J].中華骨科雜志，2005，25（10）：636.

[35] Greer IA，Nelson-Pierey C.Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism inpregnancy：a systematic review of safety and efficacy [J]. Blood，2005，106（2）：401-407.

[36] BrennerB.Hypercoagulabilityandrecurrentmiscarriages[J].Clin Adv Hematol Oncol，2010，8（7）：467-469.

[37] 呂培瑾，侯慶民，楊福堂，等.米力農聯合低分子肝素治療肺源性心臟病效果觀察[J].中國醫藥,2014，9（9）：1286-1288.