帕金森病與糖尿病的相關性研究進展

楊 柳 汪錫金

上海交通大學醫學院附屬新華醫院神經內科，上海 200092

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是全球最常見的慢性神經系統變性疾病之一，患病率僅次于阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）。 全球65 歲以上人群患病率約1%，85 歲以上人群患病率為4%～5%[1]。在北京、上海、西安三地的流行病學調查顯示，65 歲以上的人群患病率為1.7%，估計全國每年新發患者達10 萬例以上。 PD 最顯著的生物學特征是腦內多巴胺含量減少。多巴胺和乙酰膽堿是紋狀體內兩種重要的神經遞質，功能相互拮抗，維持多巴胺及乙酰膽堿之間的平衡，對基底節環路活動起著重要的調節作用。PD的病因及發病機制目前尚未完全明確，可能與年齡、環境因素、遺傳因素、氧化應激、線粒體功能缺陷等有關。

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組由于胰島素分泌和/或作用缺陷引起的以慢性血糖升高為特征的代謝疾病。2000 年據世界衛生組織（WHO）統計，全球約有1.71 億例DM 患者，預計到2030 年會達到3.66 億例，然而在2010 年，全球已有3.46 億例DM 患者[2]。隨著人們生活水平的提高、人口老齡化、生活方式的改變，DM 呈逐漸增長的流行趨勢。 胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降。胰島素抵抗可能是遺傳和環境因素共同作用的結果。遺傳因素、年齡、肥胖、氧化應激、免疫反應等引起一系列代謝變化和細胞因子表達異常，抑制胰島素信號傳導途徑，引起B 細胞功能缺陷和胰島素抵抗的發生。

已有研究發現，遺傳和代謝的調節異常可以引起神經變性疾病及糖尿病發生，胰島素和多巴胺在PD和DM 的發病過程中發揮相互調節作用[3]。 隨著PD 和DM 的全球發病率不斷升高，二者之間的相關性研究也受到越來越多的重視。很多流行病學研究發現，DM患者中PD 的發病風險增加[4-5]，會使PD 患者的癥狀加重[6]。但也有研究顯示，DM 與PD 無明顯相關性[7-8]，甚至有保護作用[9]。 本文就二者之間的相關性進行綜述。

1 帕金森和糖尿病的相關性

越來越多的生物學實驗及臨床流行病學研究已經證實，胰島素及胰島素調節障礙疾病，如DM，與PD的發病有關。

1.1 生物學研究

①腹側被蓋及黑質的多巴胺能神經元中含有大量胰島素受體（insulin receptor，IR），提示胰島素功能可以影響中腦神經元功能[10]。 ②動物實驗表明，慢性血糖升高可以減少紋狀體多巴胺的運輸，同時降低突觸后多巴胺受體的敏感性。 DM 動物模型在運動和行為方面也表現出對多巴胺激動劑安非他命的抵抗作用[11]。 ③近期一項研究發現，在6-OHDA 誘導的PD大鼠模型中，血清胰島素濃度約降低了一半，這種現象可能提示PD 患者胰島素自身免疫反應，同時也揭示了PD 患者體內胰島素平衡受損與神經變性過程有某種內在聯系[12]。④其他研究者發現，在PD 患者腦中黑質致密部神經元的IR 免疫反應性及mRNA 含量降低，提示胰島素/IR 系統的功能紊亂可能先于多巴胺能神經元變性的發生[13]。

1.2 臨床研究

1.2.1 運動癥狀 很多大型流行病學研究發現，DM 是PD 發生的一個高危因素，超過50%的帕金森病患者存在糖耐量異常[14]。 Vikas 等[15]在2007 年的一項研究提示，DM 與PD 患者運動癥狀的嚴重程度有關，尤其是姿勢反應異常及步態障礙，DM 患者可以表現出一些帕金森樣癥狀，包括步態障礙和肌強直，但沒有靜止性震顫及運動遲緩的表現。由此推測合并DM 可以加重PD 患者的運動癥狀。 Cereda 等[6]的病例對照研究發現，近期診斷的PD-DM 患者Hoehn-Yahr Ⅲ比例（20.2%）相較于無糖尿病的帕金森病患者（PD-nDM 患者）（4.5%）更高，提示PD-DM 患者表現出更高的運動評分并且需要更大劑量的多巴胺類藥物治療。Vikas 等[15]的一項臨床研究也發現，在控制了黑質紋狀體多巴胺神經元變性的影響后，PD-DM 患者相較于PD-nDM 組表現出更高的姿勢不穩定性及步態障礙（PIGD）分數。 這些研究結果提示，PD-DM 患者黑質紋狀體多巴胺神經元丟失現象更嚴重，DM 可以加重PD 患者的軸向運動障礙，PD-DM 患者需要更大劑量的多巴胺類藥物治療。然而，一般來說，軸向運動障礙對多巴胺替代治療的反應性較差，PD 的軸向運動障礙可以由包括腦白質疏松、多發性神經病及其他糖尿病相關的合并癥在內的非多巴胺樣因素加重。有些研究發現，軸向運動障礙可能涉及黑質紋狀體多巴胺神經元變性以外的病理改變[16]。綜上所述，DM 可以加重PD 的非多巴胺樣運動癥狀。 然而，血糖調節異常是否可以作為PIGD 加重的早期危險信號；何種程度的糖耐量異常可以引起PD 患者病情進展，這些問題目前還不能解釋，需要進一步的臨床試驗研究。

1.2.2 認知癥狀 Nicolaas 等[17]在2014 年實施的一項臨床試驗發現，PD-DM 患者與PD-nDM 之間在黑質紋狀體多巴胺神經元變性及皮質膽堿能去神經支配程度無顯著差異。 對數據進行協方差分析，提示DM是PD 患者認知功能損害的一個獨立危險因素，DM引起的PD 認知功能障礙可能與多巴胺能和膽堿能去神經支配以外的某種特殊機制有關。此項研究還發現，PD-DM 患者表現出更嚴重的執行功能及注意力功能障礙。 DM 加重PD 患者的認知功能障礙的一個可能原因是微血管病變，目前已基本證實DM 是血管性癡呆的一個獨立危險因素。腦白質疏松一般被認為是微血管病變的表現形式，在DM 患者中很常見。 近期一項關于老年人認知功能障礙情況的大規模流行病學調查發現，腦白質疏松程度與執行功能障礙的嚴重程度有關，提示皮層下白質微血管病變程度與執行功能認知障礙有關[18]。 然而，在Kotagal 等[19]的研究中發現，PD-DM 患者與PD-nDM 患者在MRI 影像上腦白質疏松程度無顯著差異。 因此，腦白質疏松程度在DM 加重PD 患者的認知障礙中扮演何種角色，有待進一步深入研究。

Domenico 等[20]的一項研究提示，PD 合并認知功能障礙的患者（PD-D 患者）發生胰島素抵抗的概率是無認知功能障礙PD 患者的2 倍。 PD-DM 患者認知功能障礙的流行病學特征與普通人群類似，糖尿病前狀態（空腹血糖受損、糖耐量異常、胰島素抵抗）與PD-D患者的癡呆程度密切相關。 62%的PD-D 患者中存在胰島素抵抗，這些患者在隨后進行的2 h-OGTT 試驗中發現，30%存在糖耐量異常，26%的患者存在胰島素抵抗，明顯高于對照組[20]。 先前的一項關于DM和AD 的一項病例對照研究發現，胰島素治療可以有效地減緩AD 患者的認知功能障礙進展速度[21]。 推測胰島素抵抗在認知功能方面可能通過以下機制發揮作用：①葡萄糖代謝，低胰島素濃度可以增加腦組織中葡萄糖代謝水平，然后選擇性地調節某些神經功能，如記憶功能；②神經遞質調節，低劑量胰島素可以逆轉膽堿能抑制劑引起的記憶副作用。

1.2.3 抑郁癥狀 關于DM 與PD 患者抑郁癥狀方面的研究報道較少，一個在亞洲的小范圍臨床研究發現，PD-DM 患者患抑郁癥的可能性更高，抑郁癥在PDDM 患者中的發病率是PD-nDM 患者的2 倍[22]。 在今后的研究中應進一步關注PD-DM 患者的抑郁癥發生情況。

2 病理生理機制

PD 和DM 發病風險之間的具體生物學機制尚不完全清楚，可以從以下幾個方面分析：

2.1 神經炎性反應

一系列尸檢、活體動物模型及細胞培養研究發現，PD 神經元變性的病理機制涉及以小膠質細胞、星形膠質細胞和淋巴細胞浸潤為標志的神經炎性反應過程[23-24]。 考慮到神經炎性反應在胰島素抵抗中的作用以及胰島素信號通路在調節炎癥過程的作用，可以推測神經炎性反應可能是胰島素功能障礙及PD 之間相互聯系的一個橋梁。 已經有研究發現，噻唑烷二酮類降糖藥，如吡格列酮可以通過減少與過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）有競爭效應的炎性反應而保護PD 患者的多巴胺能神經元。 除了抗感染作用，吡格列酮的保護作用還表現在中樞神經系統胰島素的致敏作用[25]。 這就解釋了由高脂飲食誘導的胰島素抵抗小鼠模型同時合并黑質紋狀體多巴胺能功能障礙[26]。 然而，究竟是胰島素抵抗促進了神經炎性反應過程，還是相反的過程仍然有待進一步研究。

2.2 多巴胺能系統功能障礙

關于胰島素功能紊亂在中腦多巴胺運輸中作用的研究發現，胰島素功能障礙與PD 的病情進展有關。研究發現，在四氧嘧啶誘導的糖尿病大鼠模型中，紋狀體突觸小體的多巴胺合成率顯著低于對照組[27]。同樣的，在STZ 誘導的糖尿病大鼠模型中發現多巴胺能神經活性降低，并且中腦邊緣系統的多巴胺受體表現出超敏反應[28]。 近期一項評估高脂膳食誘導的胰島素抵抗在黑質紋狀體神經元功能中作用的研究中，Morris 等[29]發現胰島素抵抗降低了多巴胺的釋放及清除，多巴胺的釋放及清除過程取決于多巴胺神經元的胰島素抵抗程度。其他研究也發現，黑質神經元中鐵沉積的增加可能涉及到高活性的自由基產生及神經元功能障礙[26]。Morris 等[29]研究中發現，高脂膳食誘導的胰島素抵抗使黑質神經元對6-OHDA 毒性更敏感。綜上所述，胰島素抵抗可能會降低PD 進展的閾值。

2.3 胰島素調節異常

黑質中同時存在多巴胺能神經元及IR，提示兩種疾病之間可能存在直接聯系。胰島素對酪氨酸羥化酶（TH）的表達及活性具有調節作用。 TH 是多巴胺合成的限速酶，控制L-酪氨酸向L-3，4 苯丙氨酸（L-DOPA）的轉換。 TH 的活性及多巴胺水平在PD 患者的腦組織中均降低[30]。 已經有研究表明，STZ 誘導的糖尿病大鼠多巴胺能神經元中TH mRNA 的表達水平降低[31]。BB Wistar 的糖尿病大鼠實驗研究也提示，黑質TH 水平的降低及隨后引起的多巴胺耗竭[32]。 在腦組織中胰島素具有一些神經調節作用，比如，胰島素可以調節兒茶酚胺的再攝取；胰島素可以降低大鼠藍斑中去甲腎上腺素轉運體的活性及表達，加強多巴胺轉運體（DAT）的表達，促進大鼠腹側被蓋及黑質神經元突觸間隙中多巴胺的清除。因此，在STZ 誘導的糖尿病大鼠及降低中樞神經系統胰島素水平的食物剝奪模型中DTA mRNA 的表達也降低。

研究發現，胰島素抵抗和PD 是年齡老化的結果[33]。胰島素抵抗可以減少胰島素向大腦的轉運，黑質中有大量胰島素受體，胰島素可以增加黑質多巴胺轉運體mRNA 的表達，同時還可以調節腦組織中多巴胺的濃度。在糖尿病的自然發病史中，胰島素的分泌及活性均會發生改變，這些病理過程可能會增加PD 的發病風險。

2.4 其他機制

目前已發現很多與年齡老化有關的蛋白質，如Sirtuins 蛋白家族，是一組高度保守的去乙酰化酶，人類Sirtuins 家族中共有7 個成員，即SIRT 1～7。Sirtuins具有廣泛的生物學作用，包括細胞分化、細胞衰老、細胞凋亡、代謝、炎性反應、氧化應激等，盡管Sirtuins 有類似的分子結構，但不同的成員在不同的病理生理過程中發揮不同的作用，有些甚至是相反的作用。 如，SIRT1 激動劑可以保護個體免受DM 和PD 的危害。SIRT2 抑制劑不論在體外還是在果蠅PD 模型中，均可以發揮多巴胺能神經元保護作用[34]。 遺傳易感性、生活方式及環境中有毒因素的暴露均可以導致線粒體功能障礙、糖耐量異常或胰島素抵抗發生[35]。這些功能的異常調節可以導致神經變性疾病和/或糖尿病。

3 小結

綜上所述，DM 和DM 相關疾病（空腹血糖受損、糖耐量異常、胰島素抵抗等）可以增加PD 的發病風險，加快PD 的病情進展。 DM 和DM 相關疾病可以使PD 的運動及非運動癥狀加重，運動癥狀主要是軸向運動障礙，即姿勢穩定性及步態障礙；非運動癥狀包括認知障礙及抑郁等。 主要病理機制包括：神經炎性反應、多巴胺系統功能障礙、胰島素調節異常三個方面。 針對DM 的糖代謝異常，調控胰島素信號通路及血糖水平，可以減輕神經炎性反應所致的神經損傷，可以為臨床預防和治療PD 提供新思路。

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