陳彩霞 韓瑞蘭 蘇秀蘭

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010050；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心，內(nèi)蒙古呼和浩特 010050；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室，內(nèi)蒙古呼和浩特 010110

生物活性肽通常含有2～20 個(gè)氨基酸殘基，其活性隨著組成它們的氨基酸不同以及氨基酸排列順序不同而發(fā)生改變。肽具有多種生理功能，如抗氧化、抗增殖、抗微管蛋白和細(xì)胞毒性，肽的這些活性使得它們具有抗癌潛能，這將在癌癥治療中有所貢獻(xiàn)[1-2]。由于肽具有很強(qiáng)的穿透腫瘤組織的能力，因此不僅可以到達(dá)原發(fā)性腫瘤的靶點(diǎn)，還可以到達(dá)繼發(fā)性腫瘤的靶點(diǎn)，這些分子主要通過破壞細(xì)胞膜的完整性從而迅速殺死靶細(xì)胞，所以一般不產(chǎn)生耐藥性。

在世界范圍內(nèi)，癌癥已經(jīng)成為首要死因之一，約占所有死亡人數(shù)的1/8，并顯著影響著人口的變化。在發(fā)展中國家，癌癥已成為主要的公眾健康問題。 盡管最近幾十年對于癌癥的治療已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，如手術(shù)、化療、放療或消融治療，但超過50%的病例用傳統(tǒng)方法治療后，效果并不明顯。 由于傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物，包括化療藥物，其特異性差，易損傷像正常骨髓細(xì)胞、肝細(xì)胞等這些增殖旺盛的細(xì)胞，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的細(xì)胞毒性，削弱機(jī)體免疫功能。除此之外，也存在著腫瘤耐藥性以及瘤區(qū)藥物濃度不足等問題[3]，其原因與藥物對腫瘤細(xì)胞特異性不足有關(guān)，因此，識別不同類型腫瘤中特異性的靶點(diǎn)是抗癌藥物研發(fā)中需要解決的問題。雖然我們重視參與細(xì)胞間信號傳導(dǎo)的蛋白與生長因子，但是忽略了腫瘤細(xì)胞膜的作用的關(guān)注。本文重點(diǎn)論述生物活性肽用于抗癌領(lǐng)域的相關(guān)知識，并探討治療癌癥的一些新方法。

1 腫瘤傳統(tǒng)療法的研究與應(yīng)用

20 世紀(jì)40 年代腫瘤的化療尚未應(yīng)用，手術(shù)切除腫瘤組織是唯一可用的治療方法，至今仍被首選用于局部腫瘤的治療[4]。盡管直接破壞DNA 的放射療法也廣泛用于破壞靶細(xì)胞[5]，但是，許多癌癥發(fā)展迅速、易復(fù)發(fā)并且癌細(xì)胞易轉(zhuǎn)移，綜合考慮這些因素后，化療成為常用的療法[6]。 當(dāng)前所用的抗癌藥物大多數(shù)為甲基化試劑、抗代謝物、天然產(chǎn)物及其衍生物[7]，其中50%以上為生物藥（10%為長肽和蛋白）、天然產(chǎn)物（14%）、天然產(chǎn)物衍生物（28%為經(jīng)修飾的半合成產(chǎn)物）[8]。 第一類抗癌藥物主要是以氮芥為基礎(chǔ)，氮芥是一類DNA 甲基化試劑[9]，能夠?qū)е录?xì)胞死亡。 第二類抗癌藥物為抗代謝藥，如氨蝶呤，其不能直接與DNA 發(fā)生作用，但可以作為葉酸干擾前體細(xì)胞合成，導(dǎo)致癌細(xì)胞DNA 復(fù)制時(shí)出現(xiàn)錯(cuò)誤[10]。 天然抗癌藥物的研發(fā)始于20 世紀(jì)60 年代，如長春新堿可以抑制微管聚合，從而抑制細(xì)胞分裂，或者蒽環(huán)類可以插入DNA 促進(jìn)細(xì)胞死亡，還可以抑制復(fù)制，此后幾十年中，大量化療藥，如紫杉酚、E7389 等應(yīng)用于臨床[11]。

1.1 化療藥物的副作用

大部分傳統(tǒng)化療藥物的選擇性較低，對機(jī)體產(chǎn)生毒副作用。 這些藥物作用于分裂速度快的細(xì)胞，而癌細(xì)胞恰有此特點(diǎn)，另外，它亦可以作用于分裂速度較快的正常細(xì)胞，如對骨髓、胃腸黏膜、毛囊的細(xì)胞有破壞作用。 化療最常見的副作用有骨髓抑制（紅細(xì)胞的產(chǎn)生減少）、黏膜炎（消化道的炎癥）、禿頭癥（脫發(fā)）。較新的化療制劑（如用單克隆抗體、抗毒素、血管生成抑制抑劑）[12]對正常和腫瘤細(xì)胞及組織的特異性不同，因此具有較低的毒性。 然而，仍然難以克服其毒副作用。 此外，如Visvader 等[13]所描述的那樣，細(xì)胞毒性治療不能有效命中休眠的腫瘤干細(xì)胞。

1.2 腫瘤治療中的耐藥性問題

除了毒性之外，抗癌藥物的耐藥性是一個(gè)很大的問題。 耐藥性可能是固有的，也可能是由于個(gè)體差異或是遺傳變異導(dǎo)致的。耐藥性的機(jī)制通常有外排和相關(guān)膜的改變，從而阻止了藥物蓄積于腫瘤細(xì)胞中。 腫瘤發(fā)生突變以逃避設(shè)計(jì)藥物時(shí)所針對的途徑，妨礙藥物的靶點(diǎn)作用，逃脫藥物的選擇，以增加生存機(jī)會(huì)。目前的研究顯示，通過藥物誘導(dǎo)的凋亡不能根除癌細(xì)胞，因?yàn)榘┘?xì)胞可以通過幾種內(nèi)在機(jī)制逃脫藥物的選擇，其中包括激活胞內(nèi)信號通路促進(jìn)癌細(xì)胞增殖或抑制免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用[14]。 因此，許多種癌（如惡性黑色素瘤）對抗癌藥物的敏感性極低。有研究顯示，用甲基化抗腫瘤藥氮烯唑胺以及與其等同的口服藥替莫唑胺治療后，僅有15%的患者有反應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，在對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療中，由于藥物抑制了編碼基因凋亡蛋白酶活化因子-1（Apaf-1）的表達(dá)，導(dǎo)致了耐藥性相關(guān)的缺陷性細(xì)胞凋亡[15]。 癌癥多藥耐藥性已經(jīng)成為臨床治療腫瘤的重大問題，因此，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)新的治療藥物成為研究的重點(diǎn)。

盡管在癌癥治療方案的設(shè)計(jì)方面已經(jīng)顯示有所進(jìn)步，但是，對于浸潤、轉(zhuǎn)移性癌癥的治療有效率仍然較低。 澳洲的一項(xiàng)研究顯示[16]，細(xì)胞毒性藥物或佐劑化療后，能夠存活5 年的患者在澳大利亞僅占2.3%，而在美國也僅有2.1%。 因此，根據(jù)一些新的作用機(jī)制研發(fā)新型抗癌藥物迫在眉睫。 另外，對于難治愈的癌癥，如惡性膠質(zhì)瘤，即使在早期發(fā)現(xiàn)，采用手術(shù)、化療、放療治療后，患者5 年存活率仍然很低。

2 新型抗癌生物活性肽及其優(yōu)點(diǎn)

在新型抗癌藥物的研究中，宿主防御肽作為先天性免疫的效應(yīng)分子，是新型抗癌藥物的發(fā)展方向。 宿主防御肽作為抗癌制劑與其他療法相比有很大的優(yōu)勢，因?yàn)樗淖饔梅绞绞翘禺愋缘刈饔糜诩?xì)胞膜上，也很少發(fā)生耐藥性和細(xì)胞毒性，幾乎無副作用。另外，這些肽大部分是在幾分鐘內(nèi)損壞細(xì)胞膜，不易形成耐藥性。 宿主防御肽是先天性免疫系統(tǒng)的一部分，同時(shí)有一定的抗菌活性[17]。 至今，已發(fā)現(xiàn)100 多種抗菌肽有抗癌活性，研究顯示，抗菌肽對癌細(xì)胞有細(xì)胞毒性[18]，Hoskin 等[19]在一篇綜述中詳述了抗菌肽的結(jié)構(gòu)、作用方式、抗癌活性。 這些宿主防御肽的特點(diǎn)是：分子量低（在大多情況下，少于30 個(gè)氨基酸）、抗原性低、以兩性陽離子形式存在，所以更傾向于與陰離子細(xì)胞膜作用。

3 抗癌活性肽的作用方式

抗癌活性肽的作用方式多樣，針對防御肽的作用方式通常有兩種，一種是膜相關(guān)的抗癌肽引起癌細(xì)胞壞死或凋亡，另一種是非膜機(jī)制。 我們將討論膜相關(guān)活性肽的抗癌機(jī)制。膜相關(guān)的活性肽通過溶解細(xì)胞膜促進(jìn)細(xì)胞壞死或通過線粒體溶解酶促進(jìn)細(xì)胞凋亡，這二者似乎都依賴于細(xì)胞膜表面陰離子。正如帶負(fù)電荷的磷脂酰絲氨酸（PS）位于癌細(xì)胞外膜，它可以作為一個(gè)特殊的靶點(diǎn)[20]，另外心磷脂是線粒體外膜的一種陰離子磷脂，亦是抗癌肽的一個(gè)作用靶點(diǎn)[21]。 當(dāng)考慮陽離子抗癌肽活性及其效能時(shí)，在正常細(xì)胞漿膜上暴露或過度表達(dá)的帶負(fù)電的分子（如唾酸糖蛋白和硫酸乙酰素蛋白聚糖）也引起了研究者的關(guān)注。然而，關(guān)于它們對抗癌肽活性影響的研究還不夠系統(tǒng)化。肽對癌細(xì)胞的選擇性主要源于它對暴露的PS 的結(jié)合能力，并且通過胞質(zhì)膜去極化使細(xì)胞死亡。 所以，肽與脂質(zhì)之間的相互作用似乎是細(xì)胞膜裂解的關(guān)鍵步驟。 因此，為了開發(fā)出更有效、選擇性更高、毒性更小的抗癌活性肽，關(guān)鍵是進(jìn)一步了解其分子的作用方式。

一些文獻(xiàn)報(bào)道了非膜相關(guān)的機(jī)制。 例如，Allofer ons 是一類從昆蟲中分離的抗病毒抗腫瘤肽， 具有刺激鼠和人類及其他哺乳動(dòng)物的自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒的活性[22]。 Alloferon-1 當(dāng)今被用于治療持續(xù)性病毒感染，然而其抗腫瘤活性還在研究中。 有人評估了Alloferon-1 在同系P338 鼠白血病細(xì)胞移植的DBA/2 鼠體中的抗腫瘤活性。 單獨(dú)應(yīng)用Alloferon-1或與常規(guī)的細(xì)胞毒化療藥（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿的混合物）聯(lián)用后的結(jié)果顯示，與低劑量的化療藥組相比，Alloferon-1 的單一療法呈現(xiàn)一定的抗腫瘤和破壞腫瘤活性。 當(dāng)Alloferon-1 與具細(xì)胞毒性常規(guī)的免疫化療藥聯(lián)合使用時(shí)， 其抗腫瘤活性明顯超過單用治療[21]。 Chernysh 等[22]認(rèn)為Alloferon-1 在抗癌藥開發(fā)方面有一定的潛能，當(dāng)腫瘤較小并且剛好能被免疫監(jiān)視時(shí)開始治療，它可以起到預(yù)防與治療的功效。 尤其是Alloferon-1 與通用的細(xì)胞生長抑制劑聯(lián)合化療，將有很好的發(fā)展前景。 用Alloferon 抗菌肽刺激自然殺傷細(xì)胞和干擾素的合成，或者認(rèn)為蜂毒肽和天蠶抗菌的轉(zhuǎn)錄抑制作用是通過一個(gè)間接的機(jī)制產(chǎn)生的，這個(gè)機(jī)制是通過細(xì)胞溶解肽干擾信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)的。 因此，Papo 等[23]提出，這些觀察結(jié)果提示，這些肽除了他們本身具有活性之外，細(xì)胞溶解肽還可能將他們激活，或者與其他宿主防御肽起到協(xié)同作用，它們的目的是清除腫瘤細(xì)胞。由于源于宿主防御肽的抗癌活性肽殺死細(xì)胞的速度極其迅速，因此其作用機(jī)制與非受體參與的補(bǔ)體溶膜殺傷相關(guān)。 除此之外，根據(jù)病原體或腫瘤表面有復(fù)雜的多糖抗原表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)，糖類模擬肽（CMPs）可參與抗腫瘤反應(yīng)，也有研究者用CMPs 制備疫苗[24]。

4 抗癌活性肽的體內(nèi)研究

基于成功的體外試驗(yàn)，研究人員們對許多肽也進(jìn)行了體內(nèi)研究以探索其治療潛能，除了口服抗癌活性肽本身外，研發(fā)一些改善藥代動(dòng)力學(xué)及提高靶點(diǎn)選擇性，減少毒性的方法是未來研究的方向。

4.1 肽的抗癌活性與膜損傷有關(guān)

盾素是從非洲爪蛙皮分離得到的，在體內(nèi)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其有抗癌活性[25]。 盾素2 具有兩性α 螺旋結(jié)構(gòu)，通過促進(jìn)胞膜形成離子穿透孔膜，從而誘導(dǎo)去極化和細(xì)胞溶解。 研究證明，盾素類似物能提高腹水腫瘤動(dòng)物的生存水平[26]。 另外，盾素2 已用于裸鼠黑色素瘤皮下移植模型的局部臨床治療，從而徹底消除了腫瘤對周圍組織的輕微損傷。抗癌活性肽的另一個(gè)突出成員是牛乳鐵蛋白素，它是由胃蛋白酶切割乳鐵蛋白產(chǎn)生的[26]。 與盾素不同，bLFcin 具有反向平行的β-折疊結(jié)構(gòu)，兩個(gè)半胱氨酸殘基之間以二硫鍵連接。 bLFcin衍生物的系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，有些參數(shù)對于抗腫瘤活性是非常重要的，例如高價(jià)正電荷、陽離子以及疏水區(qū)域。這種特性對肽的抗菌活性不是很重要，但它可以控制肽穿透動(dòng)物膜的選擇性。 另一方面，bLFcin 有抗血管生成的活性，從而抑制腫瘤的生長。 bLFcin 對纖維肉瘤、黑色素瘤和結(jié)腸癌的體內(nèi)研究表明，在接觸這種肽后，大量的腫瘤組織會(huì)出現(xiàn)壞死。 研究表明，bLFcin能夠顯著抑制裸鼠成神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生長[11]。 在作用機(jī)制方面揭示出bLFcin 能夠誘導(dǎo)人類腫瘤細(xì)胞凋亡，主要機(jī)制是通過胞內(nèi)產(chǎn)生的活性氧介導(dǎo)信號通路，并激活Ca2+/Mg2+依賴性內(nèi)切酶。 有學(xué)者研究提示了其中一部分，同時(shí)提示了關(guān)于細(xì)胞凋亡有線粒體信號通路的參與[15]。 其他報(bào)道也顯示細(xì)胞凋亡和壞死的誘導(dǎo)依賴于肽的濃度[21-26]。 用bLFcin 治療Raji 和Ramos 人β-淋巴瘤[27]，這種肽在血清中低濃度時(shí)更有效，機(jī)制是通過凋亡蛋白酶依賴的凋亡通路。 然而，免疫缺陷的SCID 大鼠服用bLFcin 后壽命延長，暗示這種肽可作為新型抗癌藥物進(jìn)一步研發(fā)。 Gomesin（Gm）是從巴西蜘蛛Acanthoscurria gomesiana 的白細(xì)胞中分離出的一種抗菌肽，除了具有抗菌活性，還表現(xiàn)出有一定的抗癌活性[28]。 這種陽離子肽是一種發(fā)夾狀的反向平行的β-折疊結(jié)構(gòu)，它的內(nèi)部由兩個(gè)二硫鍵支撐。 用Gm 對小鼠皮下黑色素瘤進(jìn)行局部治療[29]，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長得到抑制。 重復(fù)使用Gm 后，這種肽對小鼠周圍的健康皮膚沒有毒性。 Gm 通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，如增加細(xì)胞間距、通過細(xì)胞膜透化作用使細(xì)胞內(nèi)容物喪失或者通過質(zhì)子梯度使細(xì)胞部分破裂。Polybia-MPI（MPI）是來自于群居黃蜂Polybia paulista毒液的一種抗癌活性肽。 為了提高M(jìn)PI 的活性和穩(wěn)定性，研究者在肽的C 末端氨基化合物用硫代酰胺基（MPI-1）取代，提示MPI-1 對鼠移植的惡性腫瘤的抑制作用遠(yuǎn)大于MPI，其原因是血清穩(wěn)定性高[30]，而這種修飾不影響這種肽的細(xì)胞毒性。通過破壞膜或形成橫跨膜的孔隙，從而引起急性細(xì)胞損傷、腫脹和破裂，繼而導(dǎo)致細(xì)胞壞死，致癌細(xì)胞死亡。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，用補(bǔ)體溶膜肽維持治療水平并減小毒性的另一種途徑，這在蜂毒肽治療人類膀胱癌細(xì)胞株得到了提示，即通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡達(dá)到抑制腫瘤增殖的目的[24]。

4.2 抗癌活性肽耦合的抗癌藥物

蜂毒肽是從歐洲蜜蜂Apis mellifera 體內(nèi)提取出來的肽類物質(zhì)，研究人員發(fā)現(xiàn)大多數(shù)α 螺旋肽能通過形成膜孔促使細(xì)胞溶解。由于蜂毒肽對紅細(xì)胞和未轉(zhuǎn)化的細(xì)胞有很強(qiáng)的毒性，所以將蜂毒素與卵蛋白結(jié)合，以獲得對正常細(xì)胞沒有活性而對富含金屬蛋白酶2（MMP2）的癌細(xì)胞有活性的肽。研究提示，MMP2 在一些癌細(xì)胞或腫瘤微血管上皮細(xì)胞中過度表達(dá)。體內(nèi)研究表明，用蜂毒素/卵蛋白的軛合物治療后，鼠B16 腫瘤的生長受到抑制[31]。

4.3 抗增殖肽

海兔毒素家族中的尾海兔素10 是從海洋無殼軟體動(dòng)物耳狀幼蟲中分離出來的一種肽類物質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)其有高效的抗小鼠PS 白血病癌細(xì)胞增殖的能力[32]，但是由于有40%的患者使用后產(chǎn)生外周神經(jīng)病變，因此從臨床試驗(yàn)中剔除。但是尾海兔素10 的衍生物（如TZT-1027）以及尾海兔素15 的衍生物（如ILX-651）的神經(jīng)毒性相對較低，可用于進(jìn)一步的臨床研究。研究提示，某些活性肽可以抑制某些腫瘤細(xì)胞的增殖或分化，其中包括人類表皮樣癌細(xì)胞Hep2[33]、人類肝癌細(xì)胞HepG2[34]、人類結(jié)腸癌細(xì)胞SW480[35]、人類肺癌細(xì)胞A549[36]、白血病細(xì)胞L1210、P388、B16。

5 展望

尋找癌癥的有效治療方法是醫(yī)藥學(xué)方面最大的一個(gè)挑戰(zhàn)。 研發(fā)治療癌癥的新方法迫在眉睫，這些新方法要求對癌細(xì)胞的選擇性高、毒性小并且不易產(chǎn)生耐藥性。 如果他們有很強(qiáng)的癌組織穿透能力，不僅可以到達(dá)原位癌組織，還可以到達(dá)轉(zhuǎn)移瘤組織中。然而，盡管我們擁有癌細(xì)胞選擇性靶點(diǎn)分子基礎(chǔ)相關(guān)的大量信息，但是生物活性肽細(xì)胞殺傷機(jī)制仍然存在著有待解決的問題。 另一方面，由于在眾多的肽中許多肽沒有抗癌活性，所以肽的優(yōu)化包括肽類的修飾以調(diào)整他們與靶細(xì)胞膜作用的選擇性，而且對他們特征性脂質(zhì)成分的相關(guān)知識的了解也是非常有必要的。生物學(xué)研究認(rèn)為，肽及細(xì)胞膜的特征將為抗癌活性肽的設(shè)計(jì)提供新思路[28]。 總之，這些手段有望改善抗癌藥物特異性、減小毒性并抑制耐藥性。 這些肽可能會(huì)用于與傳統(tǒng)的化療藥聯(lián)合治療，其與傳統(tǒng)化療藥聯(lián)合使用可以產(chǎn)生協(xié)同作用。

模擬肽領(lǐng)域可能會(huì)為抗癌藥物藥效的優(yōu)化提供新天地。這些多肽也可能被用來聯(lián)合化療。另外，在基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步，將對作為抗腫瘤藥物的肽的鑒別和生產(chǎn)方面有所幫助，而活性肽的編碼序列的發(fā)現(xiàn)，將成為這些化合物生產(chǎn)領(lǐng)域的顯著成就。 毫無疑問，未來我們會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的抗癌活性物質(zhì)，活性肽在其中會(huì)有舉足輕重的地位。

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