多發性骨髓瘤伴椎管浸潤2例

宋敏　王建寧　孟慶齊等

[摘要] 多發性骨髓瘤（MM）伴椎管浸潤臨床罕見，治療困難，目前國內外尚無推薦的標準治療方案，僅見個案報道，預后差。化療、手術、放療為基本的治療手段。本文總結分析2例MM伴椎管浸潤病例的臨床診療過程、療效及病程的進展情況，并復習相關文獻，進一步加深對MM伴椎管浸潤的診療認識。及早發現、診斷和個體化治療是改善預后的關鍵，患者一旦出現截癱，治療效果差，進展迅速，預后極差。

[關鍵詞] 多發性骨髓瘤；椎管浸潤；化療；手術；放療

[中圖分類號] R733.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）08（c）-0153-05

[Abstract] Multiple myeloma （MM） with intraspinal invasion is very rare in clinic， which is difficult to treat. No standard treatments are recommended at home and abroad， and only case report can be found， which is poor prognostic. Chemotherapy， operation and radiotherapy are the basic treatments. To further deepen the understanding of the diagnosis and treatment of MM complicated by spinal infiltration， clinical practice， curative effect and course of disease progression of two cases of MM complicated with spinal infiltration are summarized and analyzed， and pertinent literature is reviewed. Early detection， diagnosis and individualized treatment are thought to be critical in improving prognosis. Once paraplegia happened in patients， the therapeutic efficacy and prognosis would be very poor， and the disease progression would be rapid.

[Key words] Multiple myeloma； Spinal infiltration； Chemotherapy； Operation； Radiotherapy

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細胞的惡性克隆性增殖性疾病，約占血液系統惡性腫瘤的10%。隨著社會老年化進程，其發病率逐漸上升。絕大多數MM患者骨髓瘤細胞局限于骨髓和骨，臨床上常表現為廣泛的溶骨性病變或骨質疏松、高鈣血癥、腎功能損害和貧血等，但臨床上可見疾病初發或疾病過程中時有髓外浸潤的表現[1-2]，是MM預后不良的獨立預后因素[3]。MM伴椎管浸潤的病例非常罕見[4]，預后極差。及早發現、診斷和個體化治療是改善預后的關鍵，患者一旦出現截癱，治療效果差，進展迅速，預后差。本文報道2例MM伴椎管浸潤病例的臨床表現、相關治療過程及疾病的進展情況，希望能為臨床工作者的診治帶來一定的啟發。

1 臨床資料

病例1：患者，女性，62歲，主因“乏力、骨痛3年，雙下肢癱5個月，上腹痛3個月”于2013年11月1日入院。患者入院3年前無明顯誘因出現乏力、胸壁骨痛漸加重，2011年3月28日入南京醫科大學第二附屬醫院（以下簡稱“我院”）消化科查胸部CT+上腹部CT示：兩側多發肋骨破壞、骨折，胸骨及胸椎、肩胛骨骨質破壞改變，轉入我院血液科（以下簡稱“我科”）。血常規示：白細胞計數（WBC）4.1×109/L，血紅蛋白（HB）71.0 g/L，血小板計數（PLT）181×109/L。球蛋白：29.2 g/L，乳酸脫氫酶（LDH）：245 U/L，腎功能正常。IgA：0.26 g/L，IgG：9.47 g/L，IgM：0.24 g/L。血清輕鏈κ：2.51 g/L，血清輕鏈λ：1.15 g/L。尿輕鏈κ：7.76 mg/L，尿輕鏈λ < 3.66 mg/L。免疫固定電泳提示KAP鏈陽性。骨髓細胞學示：粒系、紅系、巨核系三系增生骨髓象，漿細胞占1.2%，異形性明顯，可見三核漿細胞，網狀細胞易見，成熟紅細胞輕度緡錢狀。骨髓活檢：骨髓增生活躍，網染輕度纖維組織增生，局灶漿細胞聚集。左側第10肋骨病灶活檢病理免疫組化：CD38+，CD138+，LCA+，CD3-，CD20-，CD45RO灶性+，CD79α-，PAX5-，MPO-，TDT-，CD99-，CKpan-，EMA-，S-100-，DES-，VIM+-，MyoD1-，間皮細胞-，Syn-，CgA-。PET-CT提示多發性骨破壞。診斷：多發性骨髓瘤κ輕鏈型Ⅲ期A組，于2011年4月22日、5月13日、6月7日、7月6日應用硼替佐米+地塞米松（PD）方案化療4個療程，具體：地塞米松20 mg，第1～4、8～11天；硼替佐米2 mg，第1、4、8、11天。然后檢查免疫固定、血清蛋白電泳、PET-CT等達CR，因經濟原因未再予以硼替佐米治療，予干擾素維持治療。2013年2月出現左下肢疼痛麻木漸加重，住院查尿輕鏈κ 8.74 mg/L，尿輕鏈λ < 3.66 mg/L。IgA 1.53 g/L，IgG 11.70 g/L，IgM 0.61g/L。血輕鏈κ 3.17g/L，輕鏈λ 1.21 g/L。免疫固定電泳：IgG陰性、IgA陰性、IgM陰性、κ陰性、λ陰性。但CT提示骨質密度異常，左側腹膜后及盆腔內占位，漿細胞瘤？考慮MM髓外復發，2013年3月11日開始局部放療，總照射劑量為45 Gy，放療結束后予以復查PET-CT：局部腫塊消退，腹腔臟器見多發高代謝影。2013年4月24日、5月14日再次應用PD方案化療。2013年5月23日突發雙下肢癱瘓，大小便不能控制，復查椎體磁共振示胸9～腰4腫塊，壓迫脊髓，考慮骨髓瘤椎管內浸潤，暫停化療，放療科會診后行局部放療：胸9～腰4髓內病灶區域，總劑量：36 Gy。2013年6月15日（圖1）復查磁共振提示：椎管內腫塊范圍較前2013年5月24日范圍略有縮小。放療期間出現上腹痛漸加重及上消化道出血，CT示：胃壁彌漫性、均勻性增厚。2013年7月2日予以胃鏡檢查示：胃底黏膜僵硬，可見黏膜潰爛，胃體大彎側黏膜僵硬伴潰爛，質脆易出血，胃竇黏膜充血水腫，黏膜面稍粗，欠平整。免疫組化：Ki-67 90%+，CD38+，CD138+，LCA-，CD3-，CD5-，CD20-，CD45RO-，CD79α-，PAX5-，BCL-2+，BCL-6-，Mum-1+，Syn-，CgA-，CD30-，CD10-，CynlinD-（胃體黏膜）結合免疫組化，示漿細胞腫瘤。與家屬溝通，因患者一般情況欠佳，截癱，長期臥床，家屬拒絕手術治療，自2013年7月9日開始應用2個療程硼替佐米+地塞米松+吡柔比星（TPD）方案化療，骨髓抑制明顯，患者化療開始后曾有下肢、臀部淺表感覺（疼痛、麻木感）出現，然后再次消退。但兩次復查CT示胃壁彌漫性、均勻性增厚未見明顯好轉，效果欠佳，2013年9月予以胃區局部放療，總劑量為36 Gy。2013年10月6日，患者漸出現臀部，繼背、胸部等全身多發無痛性皮下結節并進行性增大，病理仍為骨髓瘤浸潤。2013年10月12日行雷那度胺+地塞米松（RD）方案化療，效果欠佳。繼予以小腸內插管腸內營養，長期導尿。病程中反復肺部感染、尿路感染，抗感染治療好轉并止痛對癥處理。患者最后一次于2013年11月1日入院時體格檢查：神清，精神萎，貧血貌，全身皮膚黏膜未見明顯黃染及出血點，臀部可見兩處皮下結節。鞏膜無黃染，胸廓無畸形，兩側肋骨有壓痛，左側為著，腹膨隆，劍突下壓痛+，肝脾肋下未及，兩下肢Ⅱ度可凹性水腫。雙下肢癱瘓，肌力0級。入院診斷：MM；椎管內、腹腔內、胃、皮下浸潤；截癱，低蛋白血癥。患者入院后繼續對癥支持治療，2013年11月2日起出現持續發熱，予以抗感染、抗真菌、止痛、補液等對癥處理效果欠佳，于2013年11月13日終因循環呼吸衰竭死亡。

病例2：患者，男性，77歲，主因“反復雙下肢乏力1年余，雙下肢癱5個月”于2010年3月22日入院。患者2009年2月因外傷出現背部疼痛，雙下肢乏力、麻木，后癥狀逐步加重。2009年4月來我院行胸椎磁共振平掃：胸2～7椎體水平椎管內硬膜外、右側椎旁、胸腔腫塊。胸3～10、12椎異常信號。腰椎平掃：①腰椎退行改變，②腰4～5椎間盤突出，③腰3～4、腰5、骶1椎間盤膨隆，④腰4椎體滑脫。胸椎磁共振增強（圖2）：胸2～7椎體水平椎管內硬膜外，胸2～4椎體水平胸腔后壁、胸5～11椎體，部分胸椎、肋骨異常信號，考慮轉移瘤可能，建議穿刺活檢。于2009年5月14日在全身麻醉下行椎管減壓和占位切除術。術中見腫塊呈長條形約1.5 cm×10 cm，暗褐色，血供豐富，邊界清，包膜尚完整，位于硬膜外，壓迫胸3～7節段脊髓，使之變扁。手術完整摘除腫塊，見受壓脊髓隆起。術后病理示：漿細胞骨髓瘤，免疫組化CD38+、CD138+，ECT示多處骨破壞。骨髓漿細胞10.8%，幼稚漿細胞易見。血常規：WBC 3.9×109/L、HB 119.0 g/L、PLT 187×109/L。β-MG：4.46 mg/L，尿輕鏈正常。IgA：11.6 g/L，IgG：3.55 g/L，IgM：0.28 g/L。輕鏈κ增高為主，免疫固定電泳示IgA、κ陽性，診斷“多發性骨髓瘤IgA、κ型Ⅲ期A組，伴胸椎椎管內、胸腔后壁、右側胸壁浸潤”。因經濟原因未能使用硼替佐米及其他強烈的靜脈用藥全身化療，分別于6、7月予以TMD方案化療，具體為：沙利度胺200 mg，1次/d，馬法蘭10 mg/d，第1～4天，地塞米松20 mg，第1～4天。患者雙下肢乏力好轉，后患者家屬未同意繼續聯合化療。2009年10月患者再次出現雙下肢乏力，椎體磁共振胸椎平掃：第6、8、9、10胸椎椎體內見多發小圓形異常信號，胸8～10椎水平椎管內脊髓后方見條形等T1等T2信號，相應水平胸髓受壓；諸椎間盤未見膨隆或突出；椎間隙不窄；骨性椎管無狹窄。印象：胸椎多發異常信號伴椎管內占位，符合MM表現。2009年10月19日在全身麻醉下行胸椎管內骨髓瘤摘除術，術中見胸8～10椎椎板多發性“魚肉樣”病灶，該節段椎管內見5 cm ×2.5 cm ×2 cm大小、不規則腫塊，位于硬膜背側，呈暗紅色，未見明顯包膜，邊界尚清楚，與硬膜輕度粘連，壓迫胸段脊髓。手術沿腫塊分離粘連，完整摘除腫塊。見脊髓減壓充分。手術順利，但術后出現下肢癱瘓，予以抗感染、補液、消腫、營養神經及高壓氧等對癥處理，并于2009年11月24日～12月21日予胸1～12椎放療，40.5 Gy（20次）。雙下肢肌力1～2級，足趾活動可，出院。術后病理仍示漿細胞骨髓瘤。后未繼續治療在家。2010年3月22日入院時一般情況差，進食少，消瘦明顯。大小便失禁。查體：神清，惡液質，臀部壓瘡，雙下肢肌力0級。血常規：WBC 5.3×109/L，HB 64.0 g/L，PLT 80×109/L。球蛋白> 60 g/L，IgA 28 g/L，診斷：MM，截癱，2型糖尿病，惡病質，壓瘡。一般情況差，不能耐受化療，家屬放棄積極治療，于2010年4月4日終因循環呼吸衰竭死亡。

2 討論

MM是漿細胞在骨髓中呈惡性克隆增生的疾病，合并有髓外浸潤的MM患者治療困難，預后差，尤其在使用造血干細胞移植、沙利度胺治療后[5-7]。合并有椎管浸潤的患者，非常罕見，常見于伴其他部位髓外浸潤者，治療更棘手，預后更差，對這類患者目前國內外尚無標準的治療方案[8-10]。

鐘玉萍等[11]分析2007～2009年北京朝陽醫院10例MM伴椎管浸潤住院患者中有8例患者在診斷MM時就是以髓外漿細胞瘤為主要表現，主要采取的方法為手術及化療。2例患者行手術治療后再進行化療（1例硼替佐米+VAD方案，1例MP+雷利度胺），8例患者單純接受化療（DECP方案），他們認為盡早手術對患者的神經功能恢復有一定的幫助，但一旦出現脊髓壓迫截癱，即使手術取出腫物，完全恢復的可能性也很小。主要治療以全身化療為主。對于疾病進展后出現髓外浸潤的患者，傳統化療方案往往難以奏效，而要選擇二線藥物或新的藥物。國外有類似報道，以PD方案治療MM伴髓外浸潤取得了較好的療效[12]。Li等[13]研究早期診斷的重要性，治療對傳統藥物療效不佳，而對包括新藥方案，如含硼替佐米的方案等有較好的反應。對有累及神經根癥狀的患者，建議盡可能早期實行手術切除腫塊，解除脊髓受壓，改善患者預后和生活質量。

復習文獻，目前關于椎管減壓術治療MM合并脊髓壓迫癥多為個案報道，對于其預后及生活質量改善的研究分析較少且無統計數據支持[14-15]。石磊等[16]總結北京2006～2012年積水潭醫院MM合并脊髓壓迫癥患者28例，患者均行化療，其中以硼替佐米為主的方案聯合化療10例，阿霉素/吡喃阿霉素+長春新堿/長春地辛+地塞米松（NCP）方案化療11例，以馬法蘭為主的方案聯合化療7例，其中7例在化療后進行脊髓壓迫部位的放療。根據是否進行椎管減壓術分為椎管減壓術組13例、非手術組15例，隨訪12個月，椎管減壓術組與非手術組的Frankel分級和美國東部腫瘤協作組體能狀態評分標準（ECOG-PS）的生活質量明顯改善率比較，差異無統計學意義。他們認為，椎管減壓術雖能在術后緩解患者的脊髓壓迫癥狀，但并不能使聯合化療的MM合并脊髓壓迫癥患者預后及生活質量得到進一步改善，且椎管減壓術及其并發癥有可能導致延誤放、化療時機，增加感染風險；以急性脊髓壓迫癥初診者在未明確MM診斷前，進行以腫物切除明確病理診斷同時進行減壓治療為目的的手術，可作為確診及緩解急性壓迫的手段，可先于聯合化療進行；明確診斷MM合并脊髓壓迫癥的初治病例和由于MM病情進展而造成的脊髓壓迫癥復發患者，則應首選聯合化療作為治療方案。本組病例2為首診因出現早期脊髓壓迫癥狀就診，即發現椎管內腫塊，胸外科行椎管減壓和占位切除術，結合術后病理、影像學、骨髓細胞學、血清學等相關檢查診斷：多發性骨髓瘤IgA、κ型，予TMD方案化療2個療程，效果佳，經濟原因未能堅持治療。從病程開始發現早期的脊髓壓迫癥狀始至死亡總病程約13個月，手術聯合全身化療2個療程，治療效果佳，蜜月期持續達5個月，再次出現脊髓壓迫癥狀，椎管內新病灶，手術治療輔以局部放療，效果差，5個月后死亡。

MM伴椎管內浸潤，預后差，進展快，治療困難，診治過程中應密切觀察、詢問患者的不適癥狀，尤其神經系統的表現，部分患者早期或僅有腰背部不適等主述，應引起重視，早期予以影像學檢查發現病灶，早期積極治療，盡可能地提高患者的生活質量，通過積極、多方案的聯合治療，延長患者生存期。部分MM患者出現椎管內浸潤的臨床表現常為急性脊髓壓迫癥狀加重的出現，迅速出現截癱，出現肢體感覺的異常，24 h內即出現截癱，發展非常迅速。本組病例1即為出現肢體感覺的異常迅速出現截癱。該患者為多發性骨髓瘤輕鏈κ型Ⅲ期A組，行PD方案治療達完全緩解（CP）后予干擾素維持，隨訪，免疫固定電泳陰性。患者PD方案治療后1.5年始出現髓外浸潤，首先發現腹腔腫塊，予局部放療后再次PD方案化療，化療過程中出現突發截癱，大小便失禁，磁共振提示胸椎和腰椎椎管內浸潤，壓迫脊髓，家屬放棄手術治療，予放療效果欠佳，放療中、后相繼出現胃部及皮下骨髓瘤浸潤，予TPD、RD等方案化療效果欠佳。患者總體病程近3年，出現截癱至死亡時間恰為5個月。

此外，筆者還收治1例67歲男性患者，為輕鏈型復發患者，M2方案治療達CR，隨診半年后復發，復發后治療過程中，一出現下肢麻木立即出現雙下肢截癱，因該患者曾行心臟支架術（Firebird2），該支架類型不能行磁共振檢查，僅予以CT檢查，因CT對椎管內浸潤影像學診斷的敏感性較差，未能發現有椎管內的占位表現，但該患者疾病進展迅速，數天內即因心力衰竭死亡。盡管沒有影像學的診斷依據，結合病史及臨床，仍應考慮患者椎管內占位引起的截癱可能。亦符合MM伴椎管內浸潤一旦出現截癱預后極差，治療效果差。同時提示考慮椎管內占位檢查應以磁共振為主，CT可能不能完全反映椎管內占位的情況。

總之，對MM患者應密切觀察病情變化，如早期的神經系統癥狀等，及早發現MM髓外浸潤的可能，并及早發現椎管內浸潤的可能性，早期根據患者的具體情況，制訂相應的治療方案，以改善患者預后[17]。MM髓外復發治療仍無標準方案，有報道，含來那度胺、硼替佐米等多藥聯合方案可能對髓外復發的MM患者治療有效[3，18-19]，但都基于個案報道。早期使用含硼替佐米的治療方案并不能降低髓外復發率[20-22]，本組病例結果與之符合。MM伴椎管內浸潤目前的研究都基于個案報道和回顧性分析，因此更多的前瞻性臨床研究將有助于探索最合適的治療方案。

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（收稿日期：2015-04-14 本文編輯：李亞聰）