沙美特羅替卡松與噻托溴銨聯(lián)合吸入對穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者療效的系統(tǒng)評價

何青　楊巧玉　聶漢祥

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價沙美特羅替卡松與噻托溴銨聯(lián)合吸入治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者的效果。 方法 計算機檢索Cochrane圖書館、Pubmed、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2014年11月。根據(jù)納入/排除標準選擇研究對象為穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者，以沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨吸入治療為觀察組，單用沙美特羅替卡松粉吸入劑治療為對照組，比較兩組治療效果。由2名研究者對文獻質(zhì)量進行評價和資料提取，采用RevMan 5.1進行Meta分析。 結(jié)果 共納入12個RCT的穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者878例，其中觀察組447例，對照組431例。Meta分析結(jié)果顯示：觀察組患者第1秒用力呼氣量（FEV1）/用力肺活量（FVC）（WMD = 8.86，95%CI：6.64～11.08，P < 0.000 01）、FEV1占預計值的百分比（WMD = 7.77，95%CI：5.31～10.24，P < 0.000 01）、動脈血氧分壓（PaO2）（WMD = 9.97，95%CI：7.08～12.86，P < 0.000 01）和二氧化碳分壓（PaCO2）（WMD = 7.69，95%CI：5.67～9.71，P < 0.000 01）改變較對照組顯著，差異均有統(tǒng)計學意義。對臨床癥狀等進行描述性分析，結(jié)果顯示觀察組能明顯改善患者的癥狀與體征，提高患者生活質(zhì)量。 結(jié)論 沙美特羅替卡松與噻托溴銨聯(lián)合吸入治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病可以更顯著地改善患者臨床癥狀、肺功能及動脈血氣。但鑒于原始研究的質(zhì)量均不高，且樣本量少，故需要更多方法科學規(guī)范的高質(zhì)量、大樣本的RCT進一步論證。

[關鍵詞] 沙美特羅替卡松；噻托溴銨；慢性阻塞性肺疾病；系統(tǒng)評價；Meta 分析

[中圖分類號] R563.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）08（c）-0139-07

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy of Salmeterol/Fluticasone Propionate combined with Tiotropium Bromide in the treatment of patients with stable moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods The Cochrane Library， Pubmed， CNKI and Wanfang Data were searched in English and Chinese from the date of establishment of databases to November 2014. Randomized controlled trials （RCTs） were chosen according to criteria， in which Salmeterol/Fluticasone Propionate plus Tiotropium Bromide was taken as observation group， while single Salmeterol/Fluticasone Propionate therapy was taken as control group. The effect of the two groups was evaluated， the data was extracted by two independent researchers. Meta-analysis was performed with RevMan 5.1 software. Results 12 RCTs of 878 patients with stable moderate to severe COPD were included， Meta-analysis showed that， compared with control group， the observation group could statistically improve the FEV1/FVC （WMD = 8.86， 95%CI： 6.64-11.08， P < 0.000 01）， FEV1% predicted （WMD = 7.77， 95%CI： 5.31-10.24， P < 0.000 01）， PaO2 （WMD = 9.97， 95%CI： 7.08-12.86， P < 0.000 01） and PaCO2 （WMD = 7.69， 95%CI： 5.67-9.71， P < 0.000 01）. Descriptive analysis for secondary indexes showed that combined therapy could statistically relieve patients' clinical symptoms than control group， and improve patients' quality of life. Conclusion This meta-analysis suggests that the combined therapy of Salmeterol/Fluticasone Propionate and Tiotropium Bromide can obviously improve clinical symptoms， lung function and arterial blood gases of patients with stable moderate and severe COPD. However， due to the poor quality of the original studies and the small sample size of included studies， more high-quality， large-sample studies are required.

[Key words] Salmeterol/Fluticasone Propionate； Tiotropium Bromide； Chronic obstructive pulmonary disease； Systematic review； Meta analysis

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一組以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆且呈進行性發(fā)展，是可以預防和治療的疾病[1]。COPD患病率和病死率高，且發(fā)病率逐年增加，嚴重危害人類健康和生命質(zhì)量。因此更有效地延緩病情的發(fā)展，提高生命質(zhì)量，降低病死率十分重要。COPD診療指南推薦穩(wěn)定期中重度患者長期吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑治療。沙美特羅替卡松粉吸入劑（商品名：舒利迭）為沙美特羅和丙酸氟替卡松的復合劑，具有抗炎、平喘的協(xié)同作用，能緩解和控制COPD患者癥狀，改善肺功能，減少急性加重頻率，臨床上已廣泛應用[2]。噻托溴銨是一種抗膽堿能受體拮抗劑，通過降低膽堿能神經(jīng)張力使狹窄的氣道得到舒張，發(fā)揮長效擴張支氣管的作用，改善肺通氣功能，已成為臨床治療COPD的一線用藥[3]。COPD全球倡議（GOLD）認為不同作用機制和不同作用時間的支氣管擴張劑聯(lián)合應用可增強舒張支氣管的功效，進一步改善患者肺功能和健康狀況。近年來，關于研究沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨吸入治療穩(wěn)定期中重度COPD患者療效的隨機對照試驗較多，但尚缺乏此方面的系統(tǒng)評價。本研究應用循證醫(yī)學的方法，對現(xiàn)有的關于沙美特羅替卡松與噻托溴銨聯(lián)合吸入治療穩(wěn)定期中重度COPD患者效果的臨床研究進行收集、統(tǒng)計和分析，為臨床選擇聯(lián)合治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究系統(tǒng)評價檢索了中文/英文公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）。計算機檢索The Cochrane Library、Pubmed、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data），檢索式為“chronic obstructive pulmonary disease、salmeterol/fluticasone、seretide、tiotropium bromide、spiriva”和“慢性阻塞性肺疾病、沙美特羅替卡松、舒利迭、噻托溴銨、思力華”。檢索起止時間為建庫至2014年11月，同時手檢納入文獻的參考文獻。檢索語種限中英文。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 研究對象 納入標準：①納入的所有研究均符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會制訂的COPD診治指南[1]。②符合中重度COPD嚴重程度分級標準中的中重度患者：第1秒用力呼氣量（FEV1）/用力肺活量（FVC）<70%，中度COPD：50%

1.2.2 干預措施 觀察組聯(lián)合使用沙美特羅替卡松噻托溴銨吸入治療，對照組僅使用沙美特羅替卡松粉吸入劑治療。

1.2.3 結(jié)局指標 主要指標：肺功能包括FEV1/FVC、FEV1占預計值的百分比，血氣分析指標包括動脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）。次要結(jié)局指標為6 min步行距離、呼吸困難評分、生活質(zhì)量評分、不良反應等。

1.3 統(tǒng)計學方法

Meta分析采用RevMan 5.1軟件進行。通過χ2檢驗和I2檢驗確定研究間是否存在異質(zhì)性，若P > 0.1，I2 ≤ 50%則認為研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應模型；若P < 0.1，I2 > 50%，說明研究間具有異質(zhì)性，臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，可采用隨機效應模型。如P < 0.1且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進行Meta分析，采用描述性分析。若納入的研究數(shù)量≥5則采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚的分析。所有分析均計算95%可信區(qū)間（CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選及基線資料

檢索相關醫(yī)學文獻庫，初檢出相關文獻89篇，其中英文6篇，中文83篇。經(jīng)閱讀文題和摘要后剔除明顯不符合納入標準的52篇。然后查找并仔細閱讀全文和質(zhì)量評價后，進一步剔除不符合納入標準的文獻以及質(zhì)量差的文獻共25篇，最終納入12篇文獻，均為中文文獻。納入的12項RCT研究共包括COPD患者878例，使用沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨吸入治療的觀察組447例，采用沙美特羅替卡松干粉劑治療的對照組431例。病情程度為穩(wěn)定期中重度，觀察時間為12周，臨床療效指標包括肺功能（FEV1/FVC、FEV1占預計值的百分比）、血氣分析（PaO2、PaCO2）、臨床癥狀體征、不良反應等。文獻篩選流程見圖1。一般情況及基線特征見表1。

2.2 納入研究的偏倚風險評價

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的偏倚風險評估方法，納入的12項RCT中，2項RCT[8-9]充分隨機，余12項RCT隨機方法描述不清楚；2項實施雙盲法[12-13]，余12項RCT未報道盲法及分配方案隱藏情況。經(jīng)鑒定，1例[9]存在報告偏倚，余研究均完整報道了研究結(jié)果，所有研究無選擇性報道結(jié)果，其他偏倚情況不清楚。

2.3 主要指標的Meta分析結(jié)果

納入的12項研究均報道了肺功能結(jié)果，但采用的具體肺功能療效結(jié)局指標各異，主要觀察FEV1/FVC（評價氣流受限的敏感指標）和FEV1占預計值的百分比（評估COPD嚴重程度的指標）；8項研究比較了兩組不同治療的患者動脈血氣分析結(jié)果，主要比較PaO2和PaCO2的變化，以綜合評價COPD患者病情嚴重程度。

2.3.1 兩組治療穩(wěn)定期中重度COPD患者FEV1/FVC的比較 11項研究[4-7，9-15]報道了兩組治療穩(wěn)定期中重度COPD患者的FEV1/FVC的變化（表2）。各研究間存在較大的異質(zhì)性（I2 = 76%，P < 0.0001），Meta分析時選擇隨機效應模型。結(jié)果顯示，F(xiàn)EV1/FVC變化值組間差異有統(tǒng)計學意義（WMD = 8.86，95%CI：6.64～11.08，P < 0.000 01），見圖2。漏斗圖顯示基本對稱，提示無發(fā)表偏倚或發(fā)表偏倚較小，見圖3。

2.3.2 兩組治療穩(wěn)定期中重度COPD患者FEV1占預計值百分比的比較 4項研究[4-6，10]報道了不同治療前后FEV1占預計值百分比的變化（表3），各研究間異質(zhì)性較大（I2 = 69%，P = 0.02），故選擇隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示：觀察組與對照組FEV1占預計值百分比的變化值組間差異有統(tǒng)計學意義（WMD = 7.77，95%CI：5.31～10.24，P < 0.000 01），見圖4。因研究數(shù)量有限，未能進行漏斗圖分析。

2.3.3 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者PaO2的變化比較 表4顯示了8項研究[5-10，14-15]中不同治療的患者PaO2變化。基于研究間存在較大的異質(zhì)性（I2 = 93%，P < 0.000 01），故選擇隨機效應模型，Meta分析結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計學意義（WMD = 9.97，95%CI：7.08～12.86，P < 0.000 01），見圖5。漏斗圖顯示基本對稱，提示無發(fā)表偏倚或發(fā)表偏倚較小，見圖6。

2.3.4 兩組治療穩(wěn)定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者PaCO2的變化比較 表5顯示了8項研究[5-10，14-15]中兩組患者PaCO2的變化。各項研究異質(zhì)性較大（I2 = 85%，P < 0.000 01），故Meta分析時選擇隨機效應模型，結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計學意義（WMD = 7.69，95%CI：5.67～9.71，P < 0.000 01），見圖7。漏斗圖顯示基本對稱，提示無發(fā)表偏倚或發(fā)表偏倚較小，見圖8。

2.4 對次要指標（臨床癥狀、不良反應等）的描述性分析結(jié)果

各研究對患者臨床癥狀的監(jiān)測指標及評價標準變異較大，故采用描述性分析。4項研究[4，8，12-13]采用6 min步行距離評價運動耐力，5項研究[7，9，11-13]進行了呼吸困難評分，3項研究[4，12-13]進行了生活質(zhì)量評分，評價觀察組和對照組患者臨床癥狀和體征，結(jié)果表明觀察組較對照組臨床表現(xiàn)改善更顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。

7項研究報道了試驗的藥物安全性。華鵬炯[5]試驗組有2例出現(xiàn)口干、咽部不適，對照組有1例出現(xiàn)心悸；李志剛[6]報道觀察組有2例心悸及口干，對照組有2例出現(xiàn)聲嘶；戴莉莉[8]試驗組3例出現(xiàn)口干不適；吳潔[10]試驗組有1例出現(xiàn)口干；毛美琴[12]觀察組2例出現(xiàn)咽部不適和聲音嘶啞，對照組為口干和竇性心動過速各1例；趙正宇[13]觀察組出現(xiàn)咽部不適和聲音嘶啞2例，對照組2例分別出現(xiàn)口干和竇性心動過速；馬利娟[14]治療組有1例出現(xiàn)口干、咽部不適，對照組有1例出現(xiàn)心悸；多未進行特殊處理后自行緩解。其余5項未對藥物安全性做出相關說明。

3 討論

3.1 療效評價

COPD是常見的慢性氣道炎性疾病，其特點是不可逆的氣流受限，肺功能進行性減退，患者出現(xiàn)進行性加重的呼吸困難和運動耐量下降。穩(wěn)定期COPD患者治療的主要目標是避免或緩解患者肺功能的下降，改善生活質(zhì)量，控制癥狀及延緩病情進展，降低病死率[16]。目前用于治療COPD的藥物有皮質(zhì)激素、β-受體激動劑、茶堿和抗膽堿藥物等。沙美特羅是一種長效β2受體激動劑（LABA），主要興奮小氣道平滑肌表面β2腎上腺素能受體，增加cAMP含量，從而松弛支氣管平滑肌。丙酸氟替卡松為目前常用的吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS），可以抑制氣道炎性反應，阻止氣道重塑，且全身不良反應較小，但穩(wěn)定期COPD患者長期應用ICS并不能阻止其FEV1的降低趨勢，臨床上常與β2受體激動劑聯(lián)合應用。LABA可通過預激活糖皮質(zhì)激素受體增加其敏感性，提高ICS抗炎活性，并且ICS也可增強β2腎上腺素能受體敏感性，兩者具有協(xié)同增效作用。沙美特羅替卡松粉吸入劑作為沙美特羅和丙酸氟替卡松的復合制劑，協(xié)同發(fā)揮LABA和ICS的抗炎、平喘作用，舒張支氣管，改善肺功能，并抑制氣道高反應性和炎癥介質(zhì)釋放，從而減輕患者癥狀和延緩病情發(fā)展。吸入型噻托溴銨是一種新型長效抗膽堿能藥物，選擇性作用于氣道平滑肌M1和M3受體，抑制副交感神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿的膽堿能作用，松弛支氣管平滑肌，產(chǎn)生強大且而持久的支氣管擴張作用，并抑制炎癥細胞趨化活性，減輕氣道炎癥，緩解COPD病情的進展[3]。β2受體激動劑和抗膽堿能藥物聯(lián)合使用分別作用于交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，同時舒張外周氣道和中央氣道，具有舒張支氣管的疊加效應，且減少不良反應[1]。

本研究系統(tǒng)評價分析了單獨應用沙美特羅替卡松粉吸入劑與沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨吸入治療穩(wěn)定期中重度COPD患者的療效，以肺功能和動脈血氣作為主要指標進行Meta分析，對次要指標進行描述性分析。結(jié)果顯示，聯(lián)合沙美特羅替卡松與噻托溴銨吸入治療的患者FEV1/FVC、FEV1占預計值的百分比均較對照組明顯升高，血氣分析結(jié)果顯示缺氧和二氧化碳潴留改善更顯著，差異有統(tǒng)計學意義。聯(lián)合用藥更能有效延長患者6 min步行距離，減輕呼吸困難程度，提高患者生活質(zhì)量。雖然少數(shù)患者出現(xiàn)口干、咽部不適、心悸等不良反應，但多未經(jīng)處理即可自行緩解。沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨長期吸入治療可有效緩解穩(wěn)定期中重度COPD患者氣道阻塞，改善肺功能和動脈血氣，且不增加不良反應的發(fā)生，對延緩病情發(fā)展及提高生活質(zhì)量有著重要的臨床意義。

3.2 本系統(tǒng)評價的局限性

本檢索查閱了國內(nèi)外相關文獻，發(fā)現(xiàn)英文文獻對隨機、雙盲及隨訪等情況描述較為詳盡，證據(jù)質(zhì)量較高，但因研究時限或觀察指標等不完全符合納入文獻的基本特征而被排除；對于灰色文獻、增刊、會議論文等未能獲取，僅對已獲得的相關指標評價，故不能排除潛在的發(fā)表偏倚；因最終納入的12項原始文獻均為中文且質(zhì)量均較低，雖都設置明確的觀察組和對照組，但對充分隨機、盲法實施、隱藏分組等方面均存在不同程度的問題，且樣本數(shù)量較少，研究的可靠性需進一步驗證。

3.3 總結(jié)

與單用沙美特羅替卡松粉吸入劑相比，聯(lián)合噻托溴銨吸入治療穩(wěn)定期中重度COPD患者能更有效地改善臨床癥狀，提高肺功能，改善循環(huán)缺氧和二氧化碳潴留的狀態(tài)。但因本系統(tǒng)評價存在一定局限性，影響Meta分析結(jié)果的論證強度，因此有待高質(zhì)量、大樣本的研究進行進一步的論證，為臨床應用提供可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。

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（收稿日期：2015-01-14 本文編輯：張瑜杰）