HGF/c—Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的作用

孫燕來

[摘要] 肝轉(zhuǎn)移發(fā)生是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良的最重要的原因。近年來，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的治療效果獲得了令人鼓舞的進(jìn)展。HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在人體內(nèi)正常細(xì)胞向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、侵襲轉(zhuǎn)移、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和組織再生等過程中發(fā)揮重要的作用。目前，通過對HGF/c-Met信號(hào)通路系統(tǒng)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路系統(tǒng)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用，并為研發(fā)有效的HGF/c-Met抑制劑提供了新的依據(jù)，一系列HGF/c-Met信號(hào)通路抑制劑的相繼出現(xiàn)，為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療提供了新的思路。

[關(guān)鍵詞] HGF/c-Met信號(hào)通路；結(jié)直腸癌；肝轉(zhuǎn)移；抑制劑

[中圖分類號(hào)] R735.3+4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）08（c）-0061-04

[Abstract] Liver metastasis remains a significant problem in the prognosis of colorectal cancer. In recent years， the therapeutic effect has achieved remarkable results in liver metastasis of colorectal cancer. HGF/c-Met signaling pathway plays an important role in the process of the transformation of normal cells into malignant cells， cell movement， invasion and metastasis， epithelial mesenchymal transition and tissue regeneration. Recent research findings have confirmed that HGF/c-Met signaling pathway plays an pivotal role in the development of liver metastasis of colorectal cancer. The appearance of some novel HGF/c-Met inhibitors provides the new idea for treatment of liver metastasis of colorectal cancer. Further research of the mechanism of HGF/c-Met signaling pathway in liver metastasis of colorectal cancer could provide a foundation to develop effective HGF/c-Met inhibitors. The author will systematic review the progress of HGF/c-Met signaling pathway in liver metastasis of colorectal cancer.

[Key words] HGF/c-Met signaling pathway； Colorectal carcinoma； Liver metastasis； Inhibitor

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，近年來我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和患病率呈明顯上升趨勢。結(jié)直腸癌發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最為常見，其次是出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，其中肝臟是最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移靶器官。初診結(jié)直腸癌患者中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率很高。同時(shí)，有10%～25%的患者在確診時(shí)已存在肝臟轉(zhuǎn)移，另有30%～50%的患者在病情發(fā)展過程中發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移[1]。酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinase，RTKs）已成為目前靶向治療多種惡性腫瘤的重要研究靶點(diǎn)。在所研究較為成功的這些酪氨酸激酶受體治療靶點(diǎn)中，c-Met受體酪氨酸激酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，細(xì)胞凋亡，細(xì)胞骨架形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移發(fā)生等生物行為過程中發(fā)揮重要的作用。肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）是c-Met的配體，也稱為播散因子（scatter factor，SF）。研究發(fā)現(xiàn)，c-Met胚系突變在多種惡性腫瘤組織c-Met過度表達(dá)和突變過程中發(fā)揮重要的作用。c-Met通過自身突變、過表達(dá)以及激活其配體HGF，促使相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而對人體生物學(xué)和生化功能產(chǎn)生影響。已有研究證實(shí)HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用[2-4]。

1 HGF/c-Met的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

c-met基因位于人類的7號(hào)染色體（7q21-q31）上，其編碼的蛋白質(zhì)是一種跨膜受體蛋白，本身具有自身磷酸化活性，跨膜受體蛋白是由50 kD的胞外鏈（α鏈）和一個(gè)140 kD的跨膜鏈（β鏈）通過二硫鍵相連形成的異源二聚體。跨膜蛋白（β鏈）與其他受體蛋白共享的結(jié)構(gòu)同源區(qū)域，包括PSI域、SEMA域、4個(gè)免疫球蛋白樣重復(fù)結(jié)構(gòu)域、酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域、一個(gè)近膜（JM）域、一個(gè)跨膜域和一個(gè)羧基末端的尾部區(qū)域。酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域活化環(huán)殘基Y1235、Y1234和Y1230的自身磷酸化激活酪氨酸激酶的活性。酪氨酸激酶受體c-Met激活可以促進(jìn)相應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)通路的磷酸化或自身磷酸化。近膜（JM）域 Y1003殘基磷酸化后與c-Cbl結(jié)合，c-Cbl是一種E3-泛素連接酶其單一泛素化c-Met受體，進(jìn)而支配細(xì)胞內(nèi)攝，并運(yùn)輸至次級內(nèi)體，最終完成降解。Y1356和Y1349殘基是兩個(gè)獨(dú)特的雙齒狀停靠位點(diǎn)，Y1356和Y1349殘基磷酸化后能引起多種蛋白的募集反應(yīng)，進(jìn)而與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)蛋白的結(jié)構(gòu)功能域結(jié)合，如PTB（phosphotyrosine binding）結(jié)構(gòu)域、SH2（Src homology-2）結(jié)構(gòu)域、MBD（Met binding domain）結(jié)構(gòu)域等[5-6]。

肝細(xì)胞生長因子（HGF）為c-Met的配體。其最終被證實(shí)為有效刺激肝細(xì)胞分裂生長的因子，之后又發(fā)現(xiàn)平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞也分泌此類蛋白，又被稱為播散因子（SF）[7]。HGF基因位于7號(hào)染色體（7q21.1）上，HGF是由相對分子量為69×103的α鏈通過二硫鍵連結(jié)相對分子量為34×103的β鏈構(gòu)成的異二聚體。HGF包含6個(gè)結(jié)構(gòu)域：一個(gè)C-末端結(jié)構(gòu)域，4個(gè)Kringle結(jié)構(gòu)域[K1-K4]，一個(gè)N-末端結(jié)構(gòu)域[N][7]。

2 HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路系統(tǒng)

研究證實(shí)HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與人體內(nèi)的多種細(xì)胞反應(yīng)密切相關(guān)，人體內(nèi)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化、正常細(xì)胞遷徙運(yùn)動(dòng)、惡性細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成、組織傷口愈合和組織再生修復(fù)等過程中發(fā)揮重要的作用。在致癌性轉(zhuǎn)化過程中Met活性調(diào)節(jié)可能與正常的c-Met活性調(diào)節(jié)完全不同。研究發(fā)現(xiàn)，Met基因突變?nèi)笔У呐咛バ∈螅涓闻K和胎盤發(fā)育嚴(yán)重缺陷，最終導(dǎo)致胚胎死亡，這與HGF基因缺失的小鼠表現(xiàn)十分相似。HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在多個(gè)胚胎組織中調(diào)節(jié)器官形態(tài)發(fā)生和功能構(gòu)建，并發(fā)現(xiàn)其與胚胎神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育相關(guān)[8-9]。

c-Met激活促進(jìn)細(xì)胞遷徙運(yùn)動(dòng)，致使上皮細(xì)胞分離、內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和趨化性增強(qiáng)[10]。c-Met誘導(dǎo)的基因可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，轉(zhuǎn)基因小鼠肝組織細(xì)胞中的過度表達(dá)，足以誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生肝細(xì)胞癌[11]。同樣，轉(zhuǎn)基因小鼠腫瘤細(xì)胞中HGF和c-Met過表達(dá)，致使肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯增加[12]。HGF最早被證實(shí)為成纖維細(xì)胞分泌的一種因子，促進(jìn)肝細(xì)胞分裂生長，誘導(dǎo)細(xì)胞骨架的功能活性調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)細(xì)胞播散。HGF依賴自分泌活化Met現(xiàn)象已經(jīng)在人類多種原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤等。

3 HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑

目前，針對于HGF及其受體的靶向抑制研究在腫瘤治療研究中具有相當(dāng)?shù)奈Γ饕怯捎贖GF及其受體在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中扮演著雙重角色，它既可以直接刺激和作用于腫瘤細(xì)胞，又可作為淋巴管生成因子和血管生成因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長能力和播散轉(zhuǎn)移能力。

前期研究證實(shí)的幾個(gè)c-Met抑制劑正在研究評估過程中，但研究結(jié)論提示它們的抑制特異性較為有限[13]。例如K252a（一種廣譜抑制劑），在抑制酪氨酸激酶受體c-Met的同時(shí)，還可以抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶[14]。新型小分子c-Met抑制劑（su11274）在c-Met激活的肺癌細(xì)胞系或c-Met轉(zhuǎn)化細(xì)胞系起到一定的抑制作用[15]。su11274能夠降低腫瘤細(xì)胞的生長能力，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G1細(xì)胞周期阻滯，能夠抑制依賴HGF/c-Met的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。su11274在抑制腫瘤細(xì)胞的c-Met酪氨酸激酶活性方面發(fā)揮了一定的積極作用，進(jìn)一步的深入探索研究已在c-Met酪氨酸激酶活性相關(guān)癌癥中逐步開展。對于應(yīng)用c-Met專一核酶靶向抑制c-Met表達(dá)陽性的結(jié)直腸癌細(xì)胞c-Met酪氨酸激酶活性，是否c-Met專一核酶能夠有效降低c-Met酪氨酸激酶活性水平[16]，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.1 酪氨酸激酶抑制劑RPI-1

作用于N592和H460肺癌細(xì)胞株，可使癌細(xì)胞中c-Met表達(dá)活性降低，明顯抑制H460肺癌細(xì)胞在軟瓊脂中的生長。通過建立H460肺癌細(xì)胞自發(fā)型肺轉(zhuǎn)移裸鼠模型，給以RPI-1干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)裸鼠肺轉(zhuǎn)移受到明顯抑制。提示，RPI-1主要通過抑制c-Met誘導(dǎo)的H460肺癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和侵襲活性發(fā)揮作用，進(jìn)而抑制自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生[17]。

E7050（一種新型的小分子c-Met抑制劑復(fù)合物），能夠抑制c-Met和血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）活性。體外研究發(fā)現(xiàn)E7050可有效的抑制c-Met和VEGFR-2的磷酸化，進(jìn)而有效的抑制了c-Met或VEGFR-2誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的生長和活性。在體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，E7050作為c-Met和VEGFR-2的磷酸化的抑制劑，表現(xiàn)出對裸鼠異種移植瘤模型腫瘤生長的有效抑制，同時(shí)，明顯抑制腫瘤組織血管的生成。以上研究表明E7050是c-met和VEGFR-2有效抑制劑，具備治療c-Met酪氨酸激酶活性相關(guān)癌癥的潛能[18]。

3.2 MACC1是c-Met轉(zhuǎn)錄激活因子

腫瘤組織中MACC1基因的表達(dá)水平是轉(zhuǎn)移的發(fā)生和無轉(zhuǎn)移生存一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測指標(biāo)[19]。在結(jié)腸癌裸鼠模型的腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)、腫瘤細(xì)胞生長和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中，MACC1基因能夠促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖侵襲，促進(jìn)c-Met誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和播散。MACC1有望成為干預(yù)腫瘤轉(zhuǎn)移形成的新靶點(diǎn)[20]。

3.3 c-Met激酶催化活性的ATP競爭性的小分子抑制劑（PF-2341066）

PF-2341066可口服生物利用。體外研究發(fā)現(xiàn)，PF-2341066可有效地抑制c-Met磷酸化，降低c-Met活性，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。PF-2341066的抗腫瘤活性可能通過抗血管生成的機(jī)制介導(dǎo)，也可能直接作用于腫瘤細(xì)胞影響其生長或存活，說明選擇性的靶向c-Met小分子抑制劑有望成為用于治療人類癌癥的潛在靶向抑制劑[21]。

4 HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移

HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在結(jié)直腸癌細(xì)胞生長、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要的作用，體外研究發(fā)現(xiàn)，HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和運(yùn)動(dòng)，這是結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的先決條件[2，22-24]。HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性不僅是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的關(guān)鍵，同時(shí)也是肝切除后影響殘余肝再生的關(guān)鍵因素，肝切除是否能夠誘使殘肝發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)也是學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)[25]。應(yīng)用NK4拮抗劑抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞系中HGF基因的作用，研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)物模型的轉(zhuǎn)移能力明顯下降[26]。在HGF存在的條件下，c-Met能夠?qū)⑸掀ぜ?xì)胞轉(zhuǎn)化為侵襲表型[27]。研究發(fā)現(xiàn)，c-Met蛋白在結(jié)直腸癌和其轉(zhuǎn)移癌組織中高表達(dá)，而在正常結(jié)腸組織中的表現(xiàn)為弱表達(dá)或不表達(dá)，這提示了c-Met表達(dá)可能是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過程中的早期事件[24]。HGF被證實(shí)是間質(zhì)細(xì)胞分泌的作用于調(diào)節(jié)c-Met活性的分泌因子[28]。HGF在結(jié)直腸癌原發(fā)組織和轉(zhuǎn)移癌組織中同樣能檢測出表達(dá)[24，26-27]。研究證實(shí)，結(jié)直腸癌組織中c-Met過表達(dá)水平與腫瘤分期、分化程度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)和肝轉(zhuǎn)移等臨床病理因素相關(guān)[2，23]。酪氨酸激酶受體抑制劑（如西妥昔單抗、索拉非尼、舒尼替尼等）已經(jīng)被用于多種腫瘤的臨床治療中[29]。然而，治療過程中耐藥性發(fā)生較為常見。酪氨酸激酶受體抑制劑（西妥昔單抗）已被用于治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌，取得了可喜的臨床治療效果。有研究發(fā)現(xiàn)，HGF誘導(dǎo)的c-Met活性可能是導(dǎo)致進(jìn)展期結(jié)直腸癌西妥昔單抗治療耐藥性發(fā)生的新機(jī)制。因此，探索性的聯(lián)合表皮生長因子受體抑制劑和c-Met抑制劑可能提高進(jìn)展期結(jié)直腸癌臨床治療效果，此研究已進(jìn)入臨床前期試驗(yàn)階段[30]。

5 小結(jié)

HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在結(jié)直腸癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要的作用，但其在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展過程中的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步的研究探索。深入研究HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與結(jié)直腸癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處肝臟轉(zhuǎn)移的關(guān)系，將為探尋結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移新的治療靶點(diǎn)和研發(fā)有效的HGF/c-Met抑制劑提供依據(jù)。

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（收稿日期：2015-02-21 本文編輯：蘇 暢）