進展期胃癌熱療聯合其他治療的進展

趙玲俊　李佳　姜麗真等

[摘要] 進展期胃癌是消化道常見惡性腫瘤之一，多數患者就診時已進入晚期，失去手術機會，預后差，治療難度較大。近年來，對于進展期胃癌，采用熱療聯合其他治療，如熱療聯合化療，利于化療藥物的滲透和吸收，使療效有一定提高。熱療聯合放療在較小放療劑量下，到達較高療效，兩者有互補功效；熱療聯合放化療在提高腫瘤控制率和患者生存率同時，盡可能減輕放射性損傷，避免放療并發癥；目前臨床應用靶向藥物極易產生耐藥，聯合熱療后藥物敏感程度增高，提高了療效；熱療除自身效果外聯合阿片類藥物，可快速、高效治療骨性疼痛，使得各種止痛效果得以放大。

[關鍵詞] 進展期胃癌；熱療增敏劑；聯合治療；療效

[中圖分類號] R735.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）08（c）-0057-04

[Abstract] Advanced gastric cancer is one of the common malignant tumor of gastrointestinal， most patient has entered the late， and lost opportunity operation， it is in order to be poor prognosis， difficult treatment. In recent years， with advanced gastric cancer， the use of thermal therapy with other therapy， such as heat therapy combined chemotherapy， chemotherapy drug penetration and absorption. Thermal therapy adjuvant radiotherapy， arrive in smaller radiation doses， high curative effect， they have a complementary effect. Heat therapy combined radiation and chemotherapy， at the same time increase the tumor control rates and survival，as far as possible to reduce the radioactive damage. The current clinical application of targeted drugs prones to resistance， combined drugs sensitivity increased after heat treatment， to improve the curative effect. Heat treatment in addition to its own joint effect of opioid drugs， quick and efficient treatment of osseous pain， make all kinds of analgesic effect to enlarge.

[Key words] Advanced gastric cancer； Heat sensitization agent； Combination therapy； Curative effect

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，癌組織浸潤達肌層或漿膜層者稱為進展期胃癌，多伴淋巴結、血行及腹膜轉移，也稱為中晚期胃癌，患者就診時多已經進入此階段，多采用手術、放療、化療、靶向治療等綜合治療，其中手術治療最為理想，但大多患者就診時已失去手術機會。目前，我國胃癌患者呈現“三高三低”特點，即發病率、轉移率、死亡率高，早診斷率、根治性切除率、5年生存率低。目前治療進展期胃癌仍無“金標準”，患者往往需要綜合性治療，以最大程度延長患者生存期，提高生命質量。目前，熱療已成為手術、放療、化療和生物靶向治療之后的又一腫瘤治療新方法，熱療是通過各種致熱源的熱效應，將腫瘤區域及全身加熱至有效溫度范圍，并維持一定時間以殺滅腫瘤細胞的治療方法。近20年，在細胞生物、分子生物、蛋白質及基因等各個水平上關于熱療基礎研究取得了令人鼓舞的成績，本文將對進展期胃癌熱療聯合其他治療的進展做一綜述。

1 熱療聯合化療

在國內，大多胃癌確診時已是晚期狀態，全身化療的綜合治療，是目前主要治療方法，在已有的成熟的化療方案基礎上，如何進一步增強化療藥物的療效或是降低化療所帶來不良反應，是臨床工作者一直探討的問題。而熱療是近年腫瘤學治療上的又一手段，其可改變腫瘤部位血供與化療聯合增加化療作用[1-2]。加熱治療腫瘤的原理主要是，根據腫瘤組織與正常組織內的血管分布不同、血管畸形、腫瘤的血管分布紊亂、血流緩慢、毛細血管受壓并有血管竇形成，受熱后即成為儲熱器官，這種特殊結構導致腫瘤組織的血循環比正常組織差，散熱困難。溫度高于周圍正常組織，高至3～5℃，當腫瘤組織處于殺傷溫度時，正常組織的溫度可相對較低，腫瘤細胞在受熱后達到殺傷溫度時腫瘤細胞死亡，正常組織則無明顯損傷[3]。

熱療和化療的協同作用，其機制有以下幾方面：①高溫改變了化療藥物的細胞毒性作用，影響腫瘤細胞生物膜狀態和功能，達到促進化療療效作用；②高熱能抑制腫瘤細胞DNA、RNA及蛋白合成，并導致細胞凋亡，可能會逆轉某些化療藥物的多藥耐藥；③使化療藥物的作用具有定向性，同時提高機體免疫功能，起到抑制腫瘤細胞擴散作用；④達到既殺滅富氧細胞又殺滅乏氧細胞的目的。研究發現[4]，多烯紫杉醇在中等溫度（41.5℃，30 min）下對小鼠自發纖維肉瘤的細胞毒性，發現熱療增加了多烯紫杉醇細胞毒性，當劑量增加時，其熱敏感作用相應增加，加溫破壞腫瘤細胞膜的穩定性，有利于化療藥物的滲透和吸收。加熱可促進組織血液循環，改善局部血液供應，增強吞噬細胞殺傷腫瘤的能力，進而有效控制病灶。蔡曉軍等[5]報道了晚期胃癌患者在化療基礎上聯合熱療可增強療效。馮麗等[6]研究結果顯示，采用系統評價Meta分析的方法，全面收集了化療聯合局部熱療治療晚期胃癌患者的隨機對照試驗（randomizedcon trolled teials，RCTs），RCTs最終有5個進入研究，Meta分析結果：在療效方面，熱化組的完全緩解率（OR = 2.13，95%CI 1.17～3.86，P = 0.013）及總有效率（OR = 1.37，95%CI 1.09～1.73，P = 0.006），均高于單純化療組，差異均有統計學意義（P < 0.05）；在安全性方面，熱化療組與單化療組的不良反應差異無統計學意義（P > 0.05），提示化療聯合局部熱療治療晚期胃癌患者是安全有效的。同時，國內外多項相關循證研究均證實了熱療在惡性腫瘤綜合治療中的臨床價值[7-8]。目前，許多臨床實驗[9-10]證明熱療聯合化療是治療晚期進展期胃癌患者有效方法，能夠有效提高近期治療效果，并且增強患者化療耐受性和療效，且不良反應小，患者耐受性好。對于晚期胃癌，其療效優于單用化療。

2 熱療聯合放療

既往認為胃為蠕動性較強器官，放療效果較差，周圍臟器損壞較重，隨著放療技術發展，放療采用多野技術，CT模擬定位，定位前10 min，口服20%泛影葡胺加水200 mL，以顯影殘胃，用劑量-體積直方圖評價靶區適形度和正常組織器官受累，95%計劃靶區體積最小劑量DT 45 Gy/5周，脊髓≤40 Gy，60%肝臟接受的最大劑量≤30 Gy，聯合熱療，在放療結束40 min內采用微波熱療，結果證明，放療聯合熱療更有效控制進展期胃癌發展，提高了治愈率，不良反應少，進一步改善患者預后，研究還發現在患者身體能耐受前提下，放療劑量、微波熱療次數與療程呈正相關[11]。

熱療與放療互補作用原理：①乏氧細胞對射線敏感性較差，而處于低pH值狀態，乏氧細胞對熱療有較好的敏感性；②射線主要對M期細胞較為敏感，而放療對放射性抗拒的S期細胞敏感；③高熱抑制放射性引起的亞致死損傷的修復；④腔內熱療時還具有利用高溫直接殺傷腫瘤細胞的作用。熱療是繼手術、放療、化療、生物治療后的第5種治療腫瘤的方法，因其療效確切，不良反應較小，對人體無損害，又被稱為腫瘤的“綠色療法”。

3 熱療聯合放化療

通過熱療、放療、化療聯合應用，達到在提高腫瘤控制率和患者生存率同時，盡可能減輕了放射性損傷，避免了放療并發癥。聯合應用治療價值大于三者單獨治療價值的簡單相加，對放化療均有協同作用[12]。有研究表明[13]熱療能改變腫瘤組織血流灌注，提高化療藥物蓄積，增強化療藥物的細胞毒性作用，從而增強藥物的抗癌效應，體外實驗加熱42℃，維持2 h能使一些化療藥物的抗癌效果增強10～100倍。有學者研究[14]，對局部晚期非小細胞肺癌采用熱療聯合放化療，能有效提高局部控制率，延長患者生存期，提高患者生活質量，且無明顯副作用發生。Saeki等[15]對132例已侵及鄰近組織的食管癌患者進行了熱、化、放療或放、化療，結果顯示熱、化、放療組生存率明顯高于放、化療組（P < 0.05）。認為聯合治療臨床適用，毒性可接受，可提高療效。在治療進展期胃癌中，在伽瑪射線適形調強放射治療聯合微波熱療基礎上，化療采用紫杉醇聯合鉑類及氟尿嘧啶的DCF方案中，探討放熱化三者綜合治療進展期胃癌的臨床療效，結果證明，調強適形放療聯合熱療、化療更有效控制進展期胃癌發展，提高了治愈率，改善了患者預后[11]。多項研究證明熱療聯合放化療的治療價值，大于三者治療價值的簡單相加。

4 熱療聯合靶向治療

進展期胃癌以綜合治療為原則，化療在中晚期胃癌治療中為取得突破性的進展，針對這一現狀，腫瘤分子靶向治療正逐漸興起并收到良好治療效果，靶向治療是直接作用于已經明確致癌位點的一種治療方法[16]，許多分子和病理檢查證實HER-2可作為胃癌治療靶點[17]，HER-2的擴增與致癌作用及病理學特征有關，例如腫瘤大小，浸潤深度等，HER-2基因在癌細胞中的表達水平高于在非成熟細胞中。目前已確認了胃癌中有22個常見的基因變化[18]，但只有在ToGA最新研究成果顯示[19]，曲妥珠單抗聯合化療使HER-2陽性的進展期胃癌患者得到顯著生存優勢，但是，這種優勢只局限于20%的進展期胃癌患者，因此，迫切需要開發更多有效的藥物和識別預測預后的分子標記以選擇那些患者能從中獲益，進一步提高胃癌生存期及生存質量。

2010年1月歐洲藥品局批準曲妥珠單抗可作為胃癌和胃食管結合癌HER-2陽性患者藥物治療，美國食品藥品管理局（FDA）也證實了曲妥珠單抗是一種人源性單克隆抗體，能高選擇和高親和力綁定于細胞外的受體，通過封鎖HER-2受體的裂解發揮抗腫瘤作用，適合HER-2過表達患者。靶向治療藥物隨著時代變革，正在快速發展，如拉帕替尼（lapatinib）小分子酪氨酸激酶抑制劑，有實驗證明也有抵抗HER-2陽性胃癌作用[20]。Bystriky等[21]研究認為曲妥珠單抗被作為腫瘤進展早期療效較好，進展期效果不一定如此，因為實驗的結果可能令人誤解。此外，由于分子遺傳通道不同，45歲以下胃癌患者中HER-2過表達人數少于45歲以上群體[22]。盡管如此，目前證實胃癌治療中，靶向治療是副作用最小治療方案之一，進展期胃癌患者，大多已處于惡液質狀態，不適宜放化療治療，靶向治療聯合熱療作為二線維持治療療效也是可能的。在一項包含623例患者研究中，持續使用曲妥珠單抗的患者中位生存期比治療過程中終止用藥生存期延長[23]。熱療聯合靶向治療機制目前研究較少，機制不明，療效肯定。曲妥珠單抗長期應用產生抗藥性，針對抗藥性藥物正在研發，同時克服與治療相關的毒性，以幫助腫瘤工作者提高治療手段，靶向聯合熱療增加藥物敏感程度，能否減少曲妥珠單抗抗藥性，相關報道較少，值得臨床研究。

5 熱療聯合阿片類藥物治療骨轉移疼痛

在晚期惡性腫瘤中，轉移部位比較廣泛，骨轉移是最常見和受累部位之一[24]，以疼痛最為常見，常見方法很多，阿片類藥物、雙膦酸鹽、降鈣素及中藥治療等，同時還有化療、內分泌、放療、放射性核素治療等方法，一般認為西藥作用機制明確，迅速、高效、持久且劑量易于掌握，但其毒副作用較大，而中藥機制不明，副作用小而輕。但是臨床療效都不是很理想，熱療是一種重要輔助治療方法，在各種治療骨轉移痛方法中，熱療的短期效果最為突出，起效快，短期效果明顯。對骨轉移癌痛，起效快、無創傷性、協同性好優點，腫瘤深部熱療減輕患者疼痛，降低骨不良事件發生率，減少阿片類藥物劑量，降低爆發痛頻率。治療骨轉移性疼痛通過多種機制共同作用：①熱療過程中的熱效應使腫瘤周圍正常組織血管擴張，血流得到改善，細胞膜通透性增高，加速局部代謝產物，尤其炎性因子代謝過程，緩解組織缺氧，改善局部營養狀況最終達到止痛效果[25]；②熱療通過提高免疫力，降低感覺神經的敏感程度，緩解患者疼痛；③熱療通過腫瘤殺傷作用殺滅腫瘤細胞控制腫瘤生長，加速腫瘤細胞凋亡，縮小腫瘤體積，緩解腫瘤壓迫所致骨性疼痛。熱療除自身效果外聯合阿片類藥物可快速、高效治療中重度骨性疼痛，明顯改善患者生活質量，使得各種止痛效果得以放大[2-27]。

綜上所述，進展期胃癌綜合治療的目的在于對各種治療方法進行取長補短，使治療效果起到協同作用，以獲得單一療法無法達到的療效，本文所述與熱療相關的聯合療法，在治療進展期胃癌上療效有所提高，但還有許多尚未解決的問題：熱療聯合療法適應證還不是很清楚；熱療聯合靶向治療機制問題；我國分科體系的缺陷，使熱療聯合治療缺乏科學、合理、有效的多學科協作等等。以上問題有待學者們深入研究，相信在將來，有關熱療綜合治療將會使進展期胃癌的治療水平達到一個新的高度。

[參考文獻]

[1] 李芳，孔凡，李旭忠，等.熱療對胃癌細胞株化療敏感性的影響[J].中國臨床醫，2014，21（3）：254-258.

[2] 朱利楠，樊青霞，宗紅，等.熱療聯合化療在晚期胃癌中的臨床應用[J].中華物理醫學與康復雜志，2013，35（4）：326-329.

[3] Santambrogio R，Costa M，Barabino M，et al. Recurren the patocellular carcinoma successfully treated with laparoscopic thermal ablation [J]. Surg Endosc，2012，26（4）：1108-1115.

[4] Ricd M，Potzger T，Braune N，et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intrathoracic chemotherapy pet fusion for malignant pleural tttmours：perioperative management andclinical experience [J]. Eur J Cardiothorac Surg，2013， 43（4）：801-807.

[5] 蔡曉軍，鄧守恒，潘東風，等.替吉奧聯合奧沙利鉑化療及熱療治療晚期胃癌的臨床研究[J].現代中西醫結合雜志，2012，21（29）：3237-3238.

[6] 馮麗，劉巍，洪雷，等.化療聯合局部熱療治療晚期胃癌療效與安全性的Meta分析[J].轉化醫學雜志，2014，3（2）：85-88.

[7] 米登海，李征，楊克虎，等.熱放化三聯療法治療非小細胞肺癌的Meta分析[J].中國循證醫學雜志，2011，11（11）：1263-1267.

[8] 李征，米登海，楊克虎，等.化療聯合熱療治療食管癌的Meta分析[J].中華腫瘤防治雜志，2013，20（1）：61-66.

[9] 董倩，陳虎.順鉑聯合熱療對人胃癌耐藥細胞增殖及耐藥相關基因Survivin表達的影響[J].中國老年學雜志，2013，33（13）：3029-3031.

[10] 陳衛東.熱療聯合化療治療晚期胃癌的療效和安全性觀察[J].實用癌癥雜志2015，30（3）：408-410.

[11] 王義善，王莉平，胡蓉蓉，等.調強適形放療聯合熱化療治療進展期胃癌34例[J].陜西醫學雜志，2010，39（2）：160-162.

[12] 張欣平，馮玲燕，文世民，等.熱療聯合放化療治療晚期胰腺癌臨床觀察[J].腫瘤基礎與臨床，2015，28（1）：24-27.

[13] 劉丹，王嵬.體外高頻熱療聯合腹腔局部化療治療卵巢癌惡性腹水的臨床療效觀察[J].中國醫藥指南，2015， 13（7）：75.

[14] 溫本，謝美強，鄭文滔，等.熱療聯合放化療治療局部晚期非小細胞肺癌的臨床分析[J].中國癌癥防治雜志，2014，6（2）：175-177.

[15] Saeki H，Ohga T，Ito S，et al. Evaluation of multi-modality treatment for the patients with advan ced esophageal cancer [J]. Fukuoka Igaku Zasshi，2002，93（12）：259-265.

[16] 孫婷婷.胃癌的分子靶向治療[J].實用腫瘤學雜志，2011， 25（2）：190-193.

[17] 肖芹，顧學文，田秀春，等.P53和表皮生長因子受體在胃癌中的表達及其臨床病理意義[J].實用腫瘤學雜志，2012，26（6）：532-536.

[18] Deng N，Goh LK，Wang H，et al. A comprehensive survey ofgenomic alterations in gastric cancer reveals systematic patterns of molecular exclusivity and co-occurrence among distinct therapeutic targets [J]. Gut，2012，61（5）：673-684.

[19] Bang YJ，Van Cutsem E，Feyereislova A，et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer （ToGA）：a phase 3，open-label，randomized controlled trial [J]. Lancet，2010，376（9742）：687-697.

[20] Oshima Y，Tanaka H，Myrakami H. Laparinib sensitivities of two novel trastuzumab-resistant HER-2 geneamplified gastric cancer cell lines [J]. Gastric Cancer，2013， 30（3）：1087-1093.

[21] Bystricky B，Okines AF，Cunningham D. Optimal therapeutic strategies for respectable oesophageal or oesoph agogastric junction cancer [J]. Drugs，2011，71（5）：541-555.

[22] 李森，李治國，成龍，等.Her-2陽性胃癌靶向治療的研究進展[J].實用腫瘤學雜志，2015，29（2）：188-192.

[24] 段建華.加味活絡效靈丹聯合帕米膦酸二鈉治療骨轉移癌痛臨床療效觀察[J].四川中醫，2013，31（7）：65-66.

[25] 饒愛華.腫瘤深部熱療聯合羥考酮緩釋片治療骨轉移癌痛的臨床療效觀察[J].中國現代醫生，2015，53（3）：80-83.

[26] 符穎，符英金，賀海萍.復方苦參注射液聯合羥考酮緩釋片治療中晚期癌痛的療效觀察[J].遼寧中醫雜志，2012，39（5）：884-885.

[27] 饒愛華，王燕山，許建新.外用癌痛消聯合腫瘤深部熱療治療急癥骨轉移癌爆發痛的臨床研究[J].中國中醫急癥，2014，23（12）：2192-2193，2222.

（收稿日期：2015-05-22 本文編輯：蘇 暢）