帕金森病與糖尿病的相關(guān)性研究進(jìn)展

楊柳　汪錫金

[摘要] 帕金森病是中老年人常見的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。帕金森病和糖尿病有許多類似的發(fā)病機制，包括年齡、環(huán)境因素、遺傳易感性、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等。胰島素和多巴胺在糖尿病和帕金森病的發(fā)病過程中發(fā)揮一定作用，提示帕金森病與糖尿病之間可能存在聯(lián)系。糖尿病可能會加重帕金森病的臨床癥狀，加快帕金森病的病情進(jìn)展。本文就二者之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 帕金森??；糖尿?。灰葝u素抵抗；多巴胺；胰島素

[中圖分類號] R742.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）08（c）-0040-04

[Abstract] Parkinson's disease， a degenerative disease of central nervous system which is very common in middle aged and elderly people， affects life quality of the patients seriously. Parkinson's disease and diabetes mellitus share similar pathogenesis in many respects， including age， environmental factors， hereditary susceptibility， oxidative stress and inflammatory reaction， etc. Moreover， insulin and dopamine exert certain influence during pathogenetic process， which implies that there may be some kinds of relationships between PD and diabetes mellitus. Furthermore， diabetes mellitus may aggravate clinical symptoms of PD and contribute to its progress. Therefore， this thesis aims to carry out a correlation research between PD and diabetes mellitus.

[Key words] Parkinson's disease； Diabetes mellitus； Insulin resistance； Dopamine； Insulin

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是全球最常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之一，患病率僅次于阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）。全球65歲以上人群患病率約1%，85歲以上人群患病率為4%～5%[1]。在北京、上海、西安三地的流行病學(xué)調(diào)查顯示，65歲以上的人群患病率為1.7%，估計全國每年新發(fā)患者達(dá)10萬例以上。PD最顯著的生物學(xué)特征是腦內(nèi)多巴胺含量減少。多巴胺和乙酰膽堿是紋狀體內(nèi)兩種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，功能相互拮抗，維持多巴胺及乙酰膽堿之間的平衡，對基底節(jié)環(huán)路活動起著重要的調(diào)節(jié)作用。PD的病因及發(fā)病機制目前尚未完全明確，可能與年齡、環(huán)境因素、遺傳因素、氧化應(yīng)激、線粒體功能缺陷等有關(guān)。

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組由于胰島素分泌和/或作用缺陷引起的以慢性血糖升高為特征的代謝疾病。2000年據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球約有1.71億例DM患者，預(yù)計到2030年會達(dá)到3.66億例，然而在2010年，全球已有3.46億例DM患者[2]。隨著人們生活水平的提高、人口老齡化、生活方式的改變，DM呈逐漸增長的流行趨勢。胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降。胰島素抵抗可能是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。遺傳因素、年齡、肥胖、氧化應(yīng)激、免疫反應(yīng)等引起一系列代謝變化和細(xì)胞因子表達(dá)異常，抑制胰島素信號傳導(dǎo)途徑，引起B(yǎng)細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗的發(fā)生。

已有研究發(fā)現(xiàn)，遺傳和代謝的調(diào)節(jié)異?？梢砸鹕窠?jīng)變性疾病及糖尿病發(fā)生，胰島素和多巴胺在PD和DM的發(fā)病過程中發(fā)揮相互調(diào)節(jié)作用[3]。隨著PD和DM的全球發(fā)病率不斷升高，二者之間的相關(guān)性研究也受到越來越多的重視。很多流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，DM患者中PD的發(fā)病風(fēng)險增加[4-5]，會使PD患者的癥狀加重[6]。但也有研究顯示，DM與PD無明顯相關(guān)性[7-8]，甚至有保護(hù)作用[9]。本文就二者之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 帕金森和糖尿病的相關(guān)性

越來越多的生物學(xué)實驗及臨床流行病學(xué)研究已經(jīng)證實，胰島素及胰島素調(diào)節(jié)障礙疾病，如DM，與PD的發(fā)病有關(guān)。

1.1 生物學(xué)研究

①腹側(cè)被蓋及黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元中含有大量胰島素受體（insulin receptor，IR），提示胰島素功能可以影響中腦神經(jīng)元功能[10]。②動物實驗表明，慢性血糖升高可以減少紋狀體多巴胺的運輸，同時降低突觸后多巴胺受體的敏感性。DM動物模型在運動和行為方面也表現(xiàn)出對多巴胺激動劑安非他命的抵抗作用[11]。③近期一項研究發(fā)現(xiàn)，在6-OHDA誘導(dǎo)的PD大鼠模型中，血清胰島素濃度約降低了一半，這種現(xiàn)象可能提示PD患者胰島素自身免疫反應(yīng)，同時也揭示了PD患者體內(nèi)胰島素平衡受損與神經(jīng)變性過程有某種內(nèi)在聯(lián)系[12]。④其他研究者發(fā)現(xiàn)，在PD患者腦中黑質(zhì)致密部神經(jīng)元的IR免疫反應(yīng)性及mRNA含量降低，提示胰島素/IR系統(tǒng)的功能紊亂可能先于多巴胺能神經(jīng)元變性的發(fā)生[13]。

1.2 臨床研究

1.2.1 運動癥狀 很多大型流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，DM是PD發(fā)生的一個高危因素，超過50%的帕金森病患者存在糖耐量異常[14]。Vikas等[15]在2007年的一項研究提示，DM與PD患者運動癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)，尤其是姿勢反應(yīng)異常及步態(tài)障礙，DM患者可以表現(xiàn)出一些帕金森樣癥狀，包括步態(tài)障礙和肌強直，但沒有靜止性震顫及運動遲緩的表現(xiàn)。由此推測合并DM可以加重PD患者的運動癥狀。Cereda等[6]的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，近期診斷的PD-DM患者Hoehn-Yahr Ⅲ比例（20.2%）相較于無糖尿病的帕金森病患者（PD-nDM患者）（4.5%）更高，提示PD-DM患者表現(xiàn)出更高的運動評分并且需要更大劑量的多巴胺類藥物治療。Vikas等[15]的一項臨床研究也發(fā)現(xiàn)，在控制了黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元變性的影響后，PD-DM患者相較于PD-nDM組表現(xiàn)出更高的姿勢不穩(wěn)定性及步態(tài)障礙（PIGD）分?jǐn)?shù)。這些研究結(jié)果提示，PD-DM患者黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元丟失現(xiàn)象更嚴(yán)重，DM可以加重PD患者的軸向運動障礙，PD-DM患者需要更大劑量的多巴胺類藥物治療。然而，一般來說，軸向運動障礙對多巴胺替代治療的反應(yīng)性較差，PD的軸向運動障礙可以由包括腦白質(zhì)疏松、多發(fā)性神經(jīng)病及其他糖尿病相關(guān)的合并癥在內(nèi)的非多巴胺樣因素加重。有些研究發(fā)現(xiàn)，軸向運動障礙可能涉及黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元變性以外的病理改變[16]。綜上所述，DM可以加重PD的非多巴胺樣運動癥狀。然而，血糖調(diào)節(jié)異常是否可以作為PIGD加重的早期危險信號；何種程度的糖耐量異?？梢砸餚D患者病情進(jìn)展，這些問題目前還不能解釋，需要進(jìn)一步的臨床試驗研究。

1.2.2 認(rèn)知癥狀 Nicolaas等[17]在2014年實施的一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，PD-DM患者與PD-nDM之間在黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元變性及皮質(zhì)膽堿能去神經(jīng)支配程度無顯著差異。對數(shù)據(jù)進(jìn)行協(xié)方差分析，提示DM是PD患者認(rèn)知功能損害的一個獨立危險因素，DM引起的PD認(rèn)知功能障礙可能與多巴胺能和膽堿能去神經(jīng)支配以外的某種特殊機制有關(guān)。此項研究還發(fā)現(xiàn)，PD-DM患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的執(zhí)行功能及注意力功能障礙。DM加重PD患者的認(rèn)知功能障礙的一個可能原因是微血管病變，目前已基本證實DM是血管性癡呆的一個獨立危險因素。腦白質(zhì)疏松一般被認(rèn)為是微血管病變的表現(xiàn)形式，在DM患者中很常見。近期一項關(guān)于老年人認(rèn)知功能障礙情況的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)疏松程度與執(zhí)行功能障礙的嚴(yán)重程度有關(guān)，提示皮層下白質(zhì)微血管病變程度與執(zhí)行功能認(rèn)知障礙有關(guān)[18]。然而，在Kotagal等[19]的研究中發(fā)現(xiàn)，PD-DM患者與PD-nDM患者在MRI影像上腦白質(zhì)疏松程度無顯著差異。因此，腦白質(zhì)疏松程度在DM加重PD患者的認(rèn)知障礙中扮演何種角色，有待進(jìn)一步深入研究。

Domenico等[20]的一項研究提示，PD合并認(rèn)知功能障礙的患者（PD-D患者）發(fā)生胰島素抵抗的概率是無認(rèn)知功能障礙PD患者的2倍。PD-DM患者認(rèn)知功能障礙的流行病學(xué)特征與普通人群類似，糖尿病前狀態(tài)（空腹血糖受損、糖耐量異常、胰島素抵抗）與PD-D患者的癡呆程度密切相關(guān)。62%的PD-D患者中存在胰島素抵抗，這些患者在隨后進(jìn)行的2 h-OGTT試驗中發(fā)現(xiàn)，30%存在糖耐量異常，26%的患者存在胰島素抵抗，明顯高于對照組[20]。先前的一項關(guān)于DM和AD的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，胰島素治療可以有效地減緩AD患者的認(rèn)知功能障礙進(jìn)展速度[21]。推測胰島素抵抗在認(rèn)知功能方面可能通過以下機制發(fā)揮作用：①葡萄糖代謝，低胰島素濃度可以增加腦組織中葡萄糖代謝水平，然后選擇性地調(diào)節(jié)某些神經(jīng)功能，如記憶功能；②神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)，低劑量胰島素可以逆轉(zhuǎn)膽堿能抑制劑引起的記憶副作用。

1.2.3 抑郁癥狀 關(guān)于DM與PD患者抑郁癥狀方面的研究報道較少，一個在亞洲的小范圍臨床研究發(fā)現(xiàn)，PD-DM患者患抑郁癥的可能性更高，抑郁癥在PD-DM患者中的發(fā)病率是PD-nDM患者的2倍[22]。在今后的研究中應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注PD-DM患者的抑郁癥發(fā)生情況。

2 病理生理機制

PD和DM發(fā)病風(fēng)險之間的具體生物學(xué)機制尚不完全清楚，可以從以下幾個方面分析：

2.1 神經(jīng)炎性反應(yīng)

一系列尸檢、活體動物模型及細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，PD神經(jīng)元變性的病理機制涉及以小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤為標(biāo)志的神經(jīng)炎性反應(yīng)過程[23-24]。考慮到神經(jīng)炎性反應(yīng)在胰島素抵抗中的作用以及胰島素信號通路在調(diào)節(jié)炎癥過程的作用，可以推測神經(jīng)炎性反應(yīng)可能是胰島素功能障礙及PD之間相互聯(lián)系的一個橋梁。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類降糖藥，如吡格列酮可以通過減少與過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）有競爭效應(yīng)的炎性反應(yīng)而保護(hù)PD患者的多巴胺能神經(jīng)元。除了抗感染作用，吡格列酮的保護(hù)作用還表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素的致敏作用[25]。這就解釋了由高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠模型同時合并黑質(zhì)紋狀體多巴胺能功能障礙[26]。然而，究竟是胰島素抵抗促進(jìn)了神經(jīng)炎性反應(yīng)過程，還是相反的過程仍然有待進(jìn)一步研究。

2.2 多巴胺能系統(tǒng)功能障礙

關(guān)于胰島素功能紊亂在中腦多巴胺運輸中作用的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素功能障礙與PD的病情進(jìn)展有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，紋狀體突觸小體的多巴胺合成率顯著低于對照組[27]。同樣的，在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)活性降低，并且中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體表現(xiàn)出超敏反應(yīng)[28]。近期一項評估高脂膳食誘導(dǎo)的胰島素抵抗在黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元功能中作用的研究中，Morris等[29]發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗降低了多巴胺的釋放及清除，多巴胺的釋放及清除過程取決于多巴胺神經(jīng)元的胰島素抵抗程度。其他研究也發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)神經(jīng)元中鐵沉積的增加可能涉及到高活性的自由基產(chǎn)生及神經(jīng)元功能障礙[26]。Morris等[29]研究中發(fā)現(xiàn)，高脂膳食誘導(dǎo)的胰島素抵抗使黑質(zhì)神經(jīng)元對6-OHDA毒性更敏感。綜上所述，胰島素抵抗可能會降低PD進(jìn)展的閾值。

2.3 胰島素調(diào)節(jié)異常

黑質(zhì)中同時存在多巴胺能神經(jīng)元及IR，提示兩種疾病之間可能存在直接聯(lián)系。胰島素對酪氨酸羥化酶（TH）的表達(dá)及活性具有調(diào)節(jié)作用。TH是多巴胺合成的限速酶，控制L-酪氨酸向L-3，4苯丙氨酸（L-DOPA）的轉(zhuǎn)換。TH的活性及多巴胺水平在PD患者的腦組織中均降低[30]。已經(jīng)有研究表明，STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠多巴胺能神經(jīng)元中TH mRNA的表達(dá)水平降低[31]。BB Wistar的糖尿病大鼠實驗研究也提示，黑質(zhì)TH水平的降低及隨后引起的多巴胺耗竭[32]。在腦組織中胰島素具有一些神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，比如，胰島素可以調(diào)節(jié)兒茶酚胺的再攝取；胰島素可以降低大鼠藍(lán)斑中去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體的活性及表達(dá)，加強多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）的表達(dá)，促進(jìn)大鼠腹側(cè)被蓋及黑質(zhì)神經(jīng)元突觸間隙中多巴胺的清除。因此，在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠及降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素水平的食物剝奪模型中DTA mRNA的表達(dá)也降低。

研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗和PD是年齡老化的結(jié)果[33]。胰島素抵抗可以減少胰島素向大腦的轉(zhuǎn)運，黑質(zhì)中有大量胰島素受體，胰島素可以增加黑質(zhì)多巴胺轉(zhuǎn)運體mRNA的表達(dá)，同時還可以調(diào)節(jié)腦組織中多巴胺的濃度。在糖尿病的自然發(fā)病史中，胰島素的分泌及活性均會發(fā)生改變，這些病理過程可能會增加PD的發(fā)病風(fēng)險。

2.4 其他機制

目前已發(fā)現(xiàn)很多與年齡老化有關(guān)的蛋白質(zhì)，如Sirtuins蛋白家族，是一組高度保守的去乙酰化酶，人類Sirtuins家族中共有7個成員，即SIRT 1～7。Sirtuins具有廣泛的生物學(xué)作用，包括細(xì)胞分化、細(xì)胞衰老、細(xì)胞凋亡、代謝、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，盡管Sirtuins有類似的分子結(jié)構(gòu)，但不同的成員在不同的病理生理過程中發(fā)揮不同的作用，有些甚至是相反的作用。如，SIRT1激動劑可以保護(hù)個體免受DM和PD的危害。SIRT2抑制劑不論在體外還是在果蠅PD模型中，均可以發(fā)揮多巴胺能神經(jīng)元保護(hù)作用[34]。遺傳易感性、生活方式及環(huán)境中有毒因素的暴露均可以導(dǎo)致線粒體功能障礙、糖耐量異?；蛞葝u素抵抗發(fā)生[35]。這些功能的異常調(diào)節(jié)可以導(dǎo)致神經(jīng)變性疾病和/或糖尿病。

3 小結(jié)

綜上所述，DM和DM相關(guān)疾?。崭寡鞘軗p、糖耐量異常、胰島素抵抗等）可以增加PD的發(fā)病風(fēng)險，加快PD的病情進(jìn)展。DM和DM相關(guān)疾病可以使PD的運動及非運動癥狀加重，運動癥狀主要是軸向運動障礙，即姿勢穩(wěn)定性及步態(tài)障礙；非運動癥狀包括認(rèn)知障礙及抑郁等。主要病理機制包括：神經(jīng)炎性反應(yīng)、多巴胺系統(tǒng)功能障礙、胰島素調(diào)節(jié)異常三個方面。針對DM的糖代謝異常，調(diào)控胰島素信號通路及血糖水平，可以減輕神經(jīng)炎性反應(yīng)所致的神經(jīng)損傷，可以為臨床預(yù)防和治療PD提供新思路。

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（收稿日期：2015-05-01 本文編輯：程 銘）