呦呦抗瘧記

李文思 殷悅

10月5日，2015年度諾貝爾生理學或醫學獎公布獲獎人選，85歲高齡的屠呦呦成為第一位獲得該獎的中國本土科學家。這一喜訊，讓國人振奮之余，也讓青蒿素走進百姓的視野。“呦呦鹿鳴，食野之蒿”——一個來自《詩經》的名字——屠呦呦，似乎在冥冥之中預示了這位求是的科學家的卓越貢獻。

瘧疾：一度肆虐橫行

瘧疾是一種常見的蟲媒傳染病，它經按蚊叮咬或輸入帶瘧原蟲者的血液，使人感染瘧原蟲而引起，多發于發展中國家。據估計，在全世界范圍內，每年新發病例可達3.5億～5億人，已有約100萬名患者死于該疾病，其典型表現是周期性發熱、寒顫、抽搐和昏迷，嚴重者可出現肝、腦、腎等多器官衰竭，乃至死亡。1880年，法國軍醫拉夫倫在患病士兵的血涂片中找到了瘧原蟲。1898年，英國醫生羅斯確定蚊蟲與瘧疾傳播的關系，這個困擾人類許久的惡疾的真實病因才昭然于天下。

隨著疾病的肆意橫行，人們也從身邊的事物著手尋求解決辦法。19世紀初，法國化學家從印第安人治療瘧疾的金雞納樹粉末中找到奎寧，使之一度成為治療瘧疾的靈藥。“二戰”之后，科學家仿照奎寧的結構，合成了氯喹等藥物，也在瘧疾的臨床治療中得到了廣泛應用。然而，和其他抗微生物藥物一樣，這些藥物因為瘧原蟲產生的耐藥性而逐漸失去了效果。人們熱切盼望新的抗瘧藥物誕生。

“抗瘧小分隊”的無聲戰斗

1967年開始，我國多個部門的科研力量就開始投入瘧疾防治藥物項目研究。時年39歲的屠呦呦就是這個時候加入項目組的。那時候，老一代藥學家張昌紹已經從中藥常山（虎耳草科）中發現，常山堿有治療瘧疾的藥效，然而不幸的是張老就在這一年離開了人世。

屠呦呦接過重任，繼續研究常山堿。可惜的是，雖然常山堿有抗瘧效果，但是會使人有嚴重的不良反應，不宜作為藥物應用。屠呦呦及其研究團隊成員參考張老的思路，在傳統的中醫藥中尋求有效藥物。

書海茫茫，屠呦呦上下求索，終于在葛洪所著的《肘后備急方》中找到了線索：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”屠呦呦靈光閃現，想到可以在低溫下用乙醚萃取青蒿，其所得到的提取物是否會有良好的抗瘧效果呢？1971年10月4日，屠呦呦成功在60℃條件下用乙醚萃取到第191號樣品，在實驗室中，研究人員觀察到該樣品在鼠猴身上瘧原蟲的抑制率達到100%。整個實驗室沉浸在無比興奮的情緒中。

在屠呦呦公布了青蒿素的試驗結果和提取方法后，屠呦呦研究小組成員鐘裕容又在提取物中分離得到純化的抗瘧有效單體——青蒿素II，完全確定了青蒿能夠治療瘧疾的原因。這是后來國際上承認青蒿素有抗瘧療效的重要依據。如果不知道青蒿素的化學結構，它絕不可能被世界衛生組織（WHO）批準為治療腦型瘧疾和惡性瘧疾的首選藥物。

屠呦呦創新地采用了低溫乙醚提取方法，使青蒿素成為目前臨床抗瘧藥物中起效最快的“瘧疾克星”。

原來，青蒿素中有一根過氧鍵（左圖標紅處），這根鍵在高溫的作用下容易與其他物質發生反應，進而使青蒿素失活。

青蒿素的抗瘧秘訣：斷其糧路

青蒿素能作用于瘧原蟲的細胞膜與線粒體之間，而線粒體是一個細胞的動力車間。青蒿素使得營養物質不能從瘧原蟲的細胞膜進入線粒體，這樣阻斷了其營養攝取的最早階段，使瘧原蟲饑餓，迅速形成自噬泡而死亡。這種間接作戰的方法實在是高！

掘藥人的苦心孤詣

可能大家以為，故事到這里就結束了，然而，找到青蒿素僅僅是萬里長征的第一步。青蒿屬于菊科植物，是一個類別，各地所指也略有不同，尤其是在中藥中，植物入藥還講究產地、亞種等。屠呦呦與云南藥物研究所的研究人員一起篩選出蒿類藥物中的黃花蒿，其抗瘧效果最佳，這也是我們現在所稱的“中藥青蒿”。屠呦呦并沒有止步于初期的發現，而是精益求精地尋找更為確定的藥物。

找出純化晶體，在動物身上獲得有效結果，只是藥物發現的前奏。最重要的是在人身上證明其安全性，并在患者身上獲得良好的臨床效果。屠呦呦和同事們在自己身上進行試驗，評估其安全性。這雖然不符合國際慣例，但是在當時也是迫不得已。證明了這種藥物是安全的后，屠呦呦和同事們帶著青蒿素到海南地區實地考察，21位感染瘧疾的患者使用了青蒿素后，都表現出良好的治療效果，同氯喹的對照組患者相比，使用青蒿素的患者退熱更快，血液中的瘧原蟲也很快消失。這樣的臨床試驗結果，讓屠呦呦異常興奮。屠呦呦和其帶領的研究小組進一步優化了青蒿素的劑型，將原來的片劑改良為青蒿素提取物的膠囊，使得口服效果更佳。

1973年，屠呦呦合成出雙氫青蒿素，證實了其羥基氫氧基族的化學結構。1975年，在中國科學院生物化學研究所的協助下，她們又確定了青蒿素的立體化學結構。其后，更是發現雙氫青蒿素比青蒿素的抗瘧效果強10倍……目前，醫藥領域生產的即是雙氫青蒿素。1979年12月，關于青蒿素的最早英文報道出現，此時青蒿素及雙氫青蒿素已經在超過2000名患者中進行了驗證，其中包括了一些感染氯喹耐藥瘧原蟲的患者……

這一項項科研成果，是屠呦呦和所有項目成員花費了無數個日夜的智慧結晶，是一代代科學家們孜孜以求科學真相的漫漫長征，每一點微小的進展都是那么來之不易。

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（責任編輯/黃慶 薛燕男）