破解大腦“閃存”密碼

王燁捷 周凱

中國科學家李澄宇和他的課題組正在從事大腦究竟是如何在短時間內記住某個事物的研究。根據研究可以預見未來的是，如果能用一種方法提高大腦內側前額葉的工作能力，動物的短時記憶能力將能達到一個更高值。你說不定真能像Lucy一樣，變得比以前更“聰明”。

難以達到的“秒”級研究

1935年，一個名叫雅各布森的學者就用猴子實驗證明了內側前額葉的功能。他先在猴子面前放兩個盤子，左側盤子內有食物，右側盤子內沒有食物。然后用一塊擋板隔離猴子的視線，在這段時間里讓它只能在腦中記著“食物在哪兒”。一段時間之后，聰明的猴子直接將手伸向左側。同樣的實驗，使用同一只猴子，如果把猴子的大腦內側前額葉部分摘除，那么它就無法做出正確的選擇。

類似直接取走內側前額葉或者使用藥物暫時隔離內側前額葉功能的做法，在過去數十年間，被科學家們使用了無數次。這樣做的一個弊端是，它所研究的“記憶延遲期”只能是較為長期的，而對“短時工作記憶”這項研究幾乎沒有幫助。

猴子視線被擋板隔離的這段時間，被稱為“記憶延遲期”。對于“短時工作記憶”來說，這段延遲期一般只有幾秒鐘到十幾秒鐘的時間，但現有的實驗手段，此前尚無法研究精確到“秒”級的記憶。

79年前的那只猴子，只能證明大腦內側前額葉能對動物記憶產生影響，但具體到“哪一部分”記憶，則有待研究。因為猴子把手伸向食物盤的這個決定，可能是由多種“記憶模式”帶來的——它的大腦在延遲期間記錄的，可能是那只盤子，可能是一個把手伸向左側的動作，也可能是一個往哪里伸手的決定。簡單摘除前額葉并不能解決問題。

后來，科學界研制出一種能暫時“抹去”內側前額葉功能的藥物，但這種藥物抹去功能的時長，有時是十幾分鐘，有時是一個小時。也就是說，可供科學家進行研究的“延遲期”至少要長過藥物作用時間，無法進入“秒”級研究。

花了3年來訓練小鼠

2009年，從美國加州大學伯克利分校歸來的李澄宇找到了一個在他看來“自然而然”的研究方法。一方面用“光遺傳”的手段來影響小鼠短時記憶的“延遲期”，另一方面，以小鼠的嗅覺為基礎進行短時工作記憶的研究。這其實是一項并不算太復雜的實驗。首先要做的，就是訓練小鼠。

李澄宇實驗室里的小鼠，平時是沒有水喝的。它們只有在成功完成任務的時候，才能從科研人員遞來的固定器皿中舔到一口水。這次的任務是——當科研人員為小鼠送上兩種不同的氣味時，小鼠就可以舔到一口水;反之，如果聞到的氣味相同，則沒有水喝。

兩種氣味的給予時間間隔是6秒。聞到第一種氣味時，小鼠開啟了短時記憶“延遲期”，6秒鐘后，實驗者再給第二種氣味，兩種氣味都聞過后，小鼠開始做抉擇——舔水或者不舔。

而李澄宇的研究時段，就是從第一次給氣味后的第二秒，到第二次給氣味前，總共4秒鐘時間。在這個“記憶延遲期”里，科研人員會通過小鼠頭上的粉色“帽子”給綠色光。這種顏色的光早前被其他科學家證明，能對表達NpHR這種光遺傳分子的細胞產生亞秒級的抑制作用。

一開始，小鼠們笨笨的。它們并不太配合科研人員的實驗，總是“錯舔”。時間長了，訓練次數多了，小鼠的成功率越來越高。

正式的實驗，科研小組一天會給小鼠100次光，總共5天。數據顯示，在小鼠完成任務的成功率較低階段，即50%至90%成功率間，給光會使得成功率更低一些，即對“延遲期”記憶有影響;但在成功率保持90%以上的階段，也就是小鼠學會“不同氣味舔水”后，給光并不會降低成功率。

這一現象，證明了大腦內側前額葉皮層細胞只負責工作記憶行為學習時的信息存儲，對抉擇行為沒有影響。因為在小鼠學習“不同氣味舔水”的過程中，記憶好壞受到影響;但在小鼠學會了“不同氣味舔水”以后，也就是成功率保持在90%以上后，負責短時記憶的細胞們就不再會受到光的影響了，工作記憶的存儲是由大腦的其他部位來完成的。

記憶延遲與抉擇延遲

對普通人而言，“記憶延遲期”和“抉擇延遲期”似乎只是極其微小的差別。但就是這個微小的差別，科學家們花了大把的時間去研究——用什么實驗手段，能把“記憶”和“抉擇”這兩個行為分開來進行研究。

79年前的猴子記憶研究，就沒能做到這一點。因為科學家只給猴子看了一次“食物在哪兒”，因此很難判斷它在“延遲期間”究竟是僅僅留下了記憶，還是順帶也做了決定，也不能清晰判斷大腦內側前額葉皮層細胞到底是起了什么作用。這個微小的差別，花了科學家們近80年的時間去區分。

李澄宇實驗中，在第一次給氣味后，小鼠要做的事，僅僅是“記憶”而已，因為在第二次給氣味以前，它根本不需要做任何抉擇。這個聽上去極其簡單的“行為范式”，保證了課題組的研究被準確地控制在“記憶延遲期”而不是“抉擇延遲期”。

2010年前后，學界興起了一股“光遺傳學”熱。斯坦福大學的神經科學家卡爾·戴瑟羅特將對光敏感的藻類蛋白轉入小鼠神經元，起到“開關”神經元細胞的作用，通過光的刺激控制細胞工作或者停工。李澄宇是較早把這項技術運用于學習記憶研究領域的學者之一。

未來，李澄宇的研究方向依舊會是工作記憶，研究其他腦區是怎么參與短時工作記憶的。