丙型肝炎特殊人群DAAs的個體化治療

張霞霞 徐小元

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丙型肝炎特殊人群DAAs的個體化治療

張霞霞 徐小元

丙型肝炎病毒（HCV）感染嚴重影響著人類健康，直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）已成為抗HCV治療的趨勢。2014年12月美國肝病研究學會（AASLD）、美國感染病學會（IDSA）與國際抗病毒學會美國分會（IAS-USA）［1］更新了丙型肝炎的診治指南，對丙型肝炎初治、經治及肝硬化早期患者依據基因分型提出了相應的治療方案，同時關注了丙型肝炎特殊感染人群的用藥方案及監測措施。2015年3月更新版《丙型肝炎診治指南》對HIV/HCV混合感染治療進行了補充。本文主要就丙型肝炎特殊人群（肝硬化失代償期、育齡期婦女、HIV/HCV混合感染、肝移植后復發及腎損傷）的治療進行介紹。

一、丙型肝炎肝硬化失代償期

肝硬化失代償期出現門脈高壓、脾大、腹水、上消化道出血等一系列肝硬化晚期癥狀表現，推薦使用無干擾素的小分子化合物聯合利巴韋林（RBV）治療。治療方案的選擇基于患者的基因分型、并發癥以及是否耐受RBV。基因Ⅱ、Ⅲ型的治療效果優于基因Ⅰ、Ⅳ型。對基因Ⅰ、Ⅳ型肝硬化失代償期初治患者推薦Harvoni（Ledipasvir 90 mg/d+Sofosbuvir 400 mg/d）聯合RBV（初始劑量600 mg，耐受后增加劑量），療程12周（Ⅱa類，C級），研究顯示［2］SVR12及SVR 24分別為87%和89%。療程24周時不良事件的發生率是12周的兩倍多（34%vs 15%）。經Sofosbuvir治療失敗的患者同樣推薦Harvoni加RBV方案，治療時間延至24周，SVR4可達98%［3］。治療后部分患者的基線CTP評分及終末期肝臟評分（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）均顯著改善；失代償期肝硬化患者尤其注意RBV的使用，因其是廣譜長效的抗病毒藥物，大劑量長期使用可引起白細胞減少、貧血、轉氨酶及膽紅素升高等一系列癥狀，伴貧血或對RBV不耐受患者建議Harvoni治療24周。目前，對小分子化合物不加用RBV治療失代償期肝硬化患者的臨床實驗正在進行中［4］。基因Ⅱ、Ⅲ型肝硬化失代償期推薦sofosbuvir（400mg/d）+RBV，療程為48周（Class IIb，Level B），SVR12達到91%，同樣方案基因1、4型患者SVR12為65%［5］。臨床鮮有數據證明Simeprevir、Paritaprevir、Ombitasvir、Dasabuvir在肝硬化失代償期治療中的效果；同時DAAs的效果明顯低于聯合RBV的方案（64%vs 100%）［6］（Ⅲ類，A級）。

二、育齡期婦女

部分DAAs（Sofosbuvir，Ledipasvir，Paritaprevir，Ombitasvir and Dasabuvir）都屬于妊娠B類藥，其中Harvoni（Sofosbuvir/Ledipasvir）在2014年10月被美國FDA批準，同年12月FDA批準Paritaprevir+Ritonavir+Ombitavir+ Dasabuvir的片劑組合Viekira Pak，其中Paritaprevir、Ombitasvir、Dasabuvir分別為NS3蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和非核苷類NS5B聚合酶抑制劑，Ritonavir是藥物增強劑，用來增加血液中Paritaprevir的濃度，臨床上尚無相關數據證明DAAs藥物對妊娠的安全性影響。但是在動物試驗中發現RBV可引起胎兒發育異常及死亡，育齡期婦女或者性伴侶正在接受含有RBV的治療，應有效使用避孕措施避免懷孕，以避免潛在風險。妊娠患者或不愿意使用避孕措施的女性患者不建議接受RBV抗病毒治療，抗病毒治療的育齡期女性或性伴侶正接受RBV治療的女性建議抗病毒治療結束6個月后再考慮妊娠。

三、HIV/HCV混合感染

HIV/HCV混合感染中，HIV是肝纖維化及肝硬化的獨立危險因素，HIV/HCV混合感染的發病率和死亡率比單純HCV感染患者高，更易引起器官功能衰竭［7，8］，不建議為了治療丙型肝炎而停用抗逆轉錄病毒。這部分患者治療方案同單獨HCV感染一樣，HIV/HCV混合感染患者治療數據較少，但現有證據顯示二者療效相似，應注意DAAs和抗逆轉錄病毒藥物間的相互作用。常用治療方案（1）Harvoni（Ledipasvir/ Sofosbuvir），Ledipasvir能提高替諾福韋的血藥濃度，聯合使用時應考慮肌酐清除率（CrCl），避免該值低于60mL/min，盡量避免聯合使用，必要時注意監測腎臟基線參數和進行性的腎毒性反應［9，10］。方案（2）Viekira Pak（Paritaprevir/Ritonavir/ Ombitavir/Dasabuvir），Ritonavir是一種增強劑，用來增加血液中Paritaprevir水平，不具備直接抗HCV作用，但有抗HIV作用，該方案可以和抗逆轉錄病毒藥物合用，但需嚴格調整劑量［11］。方案（3）Sofosbuvir+Simeprevir，研究顯示丙型肝炎基因Ⅰ型的HIV/HCV混合感染患者SVR12達92%［12］。Simeprevir經CYP3A4代謝，也是OATP和P-gp轉運蛋白抑制劑，與抗逆轉錄病毒藥物間存在相互作用，與Efavirenz、Darunavir、Etravirine等聯合使用時會顯著降低Simeprevir的濃度［13］，與部分抗逆轉錄病毒藥物合用不會產生明顯的臨床相互作用，如替諾福韋，恩曲他濱，拉米夫定，Raltegravir，Rilpivirine，Maraviroc，Enfuvirtide，Abacavir等。

HIV/HCV混合感染治療中應注意（1）Harvoni不應與Cobicistat和Elvitegravir聯合使用（Ⅲ類，C級）［14］；（2）Sofosbuvir或Harvoni不應與Tipranavir聯合使用（Ⅲ類，B級）。（3）Viekira Pak不應與Efavirenz，Rilpivirine，Darunavir，Lopinavir［15］聯合使用（Ⅲ類，B級）。（4）RBV不應與Didanosine，Stavudine，Zidovudine等藥物聯合使用（Ⅲ類，B級）［16，17］。

四、肝移植后丙型肝炎復發

肝移植后復發治療方案依據肝硬化程度而不同，肝移植后失代償肝硬化相對于早期復發（包括代償期肝硬化）患者在RBV用量上需注意，一般初始600 mg，耐受后逐漸加量。基因Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型初治或經治肝移植患者推薦Harvoni聯合RBV，療程為12周（Ⅰ類，B級），SVR達96%，研究顯示在不同療程（12周和24周）及不同臨床病程中（肝纖維化和代償期肝硬化）療效相同。但在肝硬化失代償期療效有顯著差異：CTP B級SVR12為85%；CTP C級SVR12為60%，療程延長至24周，SVR也未提高。肝移植患者臨床上常應用與DAAs相互作用的藥，如質子泵抑制劑，會減弱Ledipasvir的吸收。基因Ⅰ型肝移植患者（包括代償期肝硬化）也可用Sofosbuvir聯合Simeprevir加用或不加用RBV治療12周，SVR12為92%［18］。同時，基因Ⅰ型的肝移植早期患者（F0-F2）還可選擇Viekira Pak+RBV，療程為24周（Ⅰ類，B級），SVR24為96%［19］，鑒于Ritonavir與肝移植使用的鈣調神經磷酸酶抑制劑環孢素和他克莫司間的相互作用，用藥時需注意調整劑量，肝臟纖維化程度高的患者的療效和耐受性的臨床實驗數據尚在進行中。基因Ⅱ型的肝移植復發患者推薦Sofosbuvir+RBV，療程為24周（IIb類，C級）。

五、腎損傷

大部分DAAs藥物經腎臟排泄，如Sofosbuvir進入肝臟后轉化成為活性物質GS-461203，最終通過腎小球濾過作用及腎小管分泌活動清除。對于輕度及中度的腎損害患者（CrCl＞30 mL/min），根據基因型使用Sofosbuvir；Simeprevir；Harvoni或Viekira Pak治療時，無需調整劑量（Class I，Level A）。腎損害嚴重（CrCl＜30 mL/min）患者治療的安全性及有效性數據正在臨床驗證中，治療應謹慎。依據腎損傷程度對抗病毒藥物劑量調整的數據見表1。

表1 不同程度腎損傷情況下抗病毒藥物劑量參照

六、監測

治療中常規監測療效性及安全性指標，把握疾病的治療進展及藥物本身及藥物間相互作用引起的損害，治療中未達到SVR的患者推薦監測項目：（1）每6～12個月檢測肝功能，全血細胞計數（CBC）和國際標準化比值（INR）（Ⅰ類，C級）。（2）進展期肝纖維化患者（F3或F4），每6個月行超聲監測肝癌的發生（Ⅰ類，C級）。（3）肝硬化患者內鏡監測食管靜脈曲張程度（Ⅰ類，A級）。

達到SVR的患者監測：（1）沒有進展期肝纖維化的患者（F0-F2）正常隨訪觀察（Ⅰ類，B級）。進展期肝纖維化（F3或F4）的患者建議每年做2次超聲監測肝癌的發生。（Ⅰ類，C級）。（2）存在持續性HCV感染風險或者無法解釋的肝功能異常進展時，檢測HCV核酸定量評估是否為HCV復發或者再感染（Ⅰ類，A級）。（3）肝硬化患者內鏡監測靜脈曲張，及時治療和隨訪。（Ⅰ類，C級）。（4）達到SVR但肝功持續異常建議排查其他肝臟疾病。（Ⅰ類，C級）。

七、總結

小分子化合物對特殊人群（肝硬化失代償期、育齡期婦女、HIV/HCV混合感染、肝移植后復發、腎損害）的治療成效顯著，特殊患者需特異性選擇合適的治療方案來控制疾病的進展，聯合用藥時警惕與DAAs相互作用的藥，方案選擇更加謹慎。密切監測相關指標，降低藥物自身及藥物間相關作用而引起的不良反應。

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2015-02-08）

（本文編輯：馮珉）

國家自然科學基金（81373056）；國家十二五重大專項（2012ZX10002003-004-003）

100034 北京 北京大學第一醫院感染疾病科

徐小元，Email：xiaoyuanxu6@163.com