新藥時代自體造血干細胞移植在多發(fā)性骨髓瘤中的應用前景*

侯　健　樊建玲

·特約綜述·

新藥時代自體造血干細胞移植在多發(fā)性骨髓瘤中的應用前景*

侯健樊建玲

侯健教授，主任醫(yī)師，博士生導師。現(xiàn)任第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院血液內科、全軍骨髓瘤與淋巴瘤中心主任。擅長血液系統(tǒng)腫瘤尤其是多發(fā)性骨髓瘤的診斷與治療。對各種白血病淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤診斷、鑒別診斷、病情監(jiān)測、化療方案等有較深造詣；在貧血、出血性疾病以及血液腫瘤免疫治療、造血干細胞移植、誘導腫瘤細胞凋亡等領域也有較深入的研究。發(fā)表論文200余篇，作為第一完成人在多發(fā)性骨髓瘤診治領域的研究成果獲上海市科技成果一等獎1項、二等獎4項，并獲得上海市衛(wèi)生系統(tǒng)銀蛇獎、上海市“百名跨世紀優(yōu)秀學科帶頭人”、“曙光學者”、“科技啟明星”、“優(yōu)秀學科帶頭人”、“科技領軍人才”以及衛(wèi)生部“吳階平醫(yī)學研究獎”等榮譽。學術任職包括：國際骨髓瘤工作組（IMWG）委員、中國醫(yī)師協(xié)會血液分會常委、中國實驗血液學會委員、中華醫(yī)學會血液學分會委員、中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會常委、中國免疫學會血液免疫分會常委、上海醫(yī)學會血液分會候任主委、《中國內科年鑒》專業(yè)主編以及《中華血液學雜志》、《中國實驗血液學雜志》、《臨床血液學雜志》、《現(xiàn)代免疫學》等十余種期刊的編委。

自體干細胞移植（ASCT）在傳統(tǒng)化療時代已成為65歲以下初診多發(fā)性骨髓瘤（MM）的標準一線治療。隨著新型靶向藥物為基礎的化療在誘導、鞏固和維持治療階段的廣泛應用，MM的緩解率得到顯著提高，因此是否需要ASCT成為了新藥時代關注的焦點。目前現(xiàn)有的資料仍然支持ASCT是符合條件的初診MM患者的一線治療，新藥作為ASCT前誘導治療以及ASCT后鞏固、維持治療有助于進一步提高緩解率，延長無進展生存時間。但今后仍需要開展更多前瞻性臨床試驗進一步明確ASCT在MM中的作用、進一步優(yōu)化治療方案，以期實現(xiàn)MM治愈的目標。

自體干細胞移植多發(fā)性骨髓瘤新藥硼替佐米沙利度胺來那度胺

Correspondence to:Jian HOU;E-mail:houjian@medmail.com.cn

Department of Hematology,the Myeloma and Lymphoma Center,Changzheng Hospital of the Second Military Medical University,Shanghai 200003,China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81172248 and 81101790).

自20世紀90年代，自體造血干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）以及新型靶向藥物（簡稱新藥，如免疫調節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑）相繼在多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）中的應用，使MM的治療取得了重大進步。在傳統(tǒng)化療時代，65歲及以下的年輕患者的主要治療模式是誘導治療后序貫ASCT，稱為早期ASCT，目的是獲得更深層次的緩解和長期生存。隨著新藥在誘導治療中應用，新藥誘導后序貫ASCT能否進一步獲益還不明確，誘導治療后鞏固和維持治療成為新的趨勢，因此是否需要ASCT以及ASCT的應用時機成為目前爭議的焦點。第二代免疫調節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑的出現(xiàn)、更敏感的預后模式的提出和疾病監(jiān)測技術的提高也在逐漸改變著治療模式。本文主要綜述新藥時代ASCT在MM中的應用前景。

1　新藥時代ASCT的應用前景

新藥在MM誘導方案的使用對ASCT的應用前景提出了挑戰(zhàn)。2010年美國向國際血液和骨髓移植研究中心提供的數(shù)據顯示，93%的MM患者接受新藥誘導治療（單用來那度胺16%，單用硼替佐米31%，兩者均用46%）。新藥與傳統(tǒng)化療藥物隨機化臨床試驗顯示，35%～60%的ASCT患者在移植之前就達到至少非常好的部分緩解（VGPR），該數(shù)據與傳統(tǒng)誘導治療聯(lián)合ASCT后的CR（完全緩解）/VGPR的比例相似，甚至更高，但是即使在新藥時代，ASCT后仍能使CR/ VGPR比例提高約20%［1］。因此，初診MM患者最有效、快速達到最大程度CR/VGPR比例的方法，是含新藥的三藥聯(lián)合誘導治療后序貫ASCT。最佳誘導治療聯(lián)合ASCT（有維持治療）的中位PFS（無進展生存時間）＞50個月。但是這些臨床試驗，并沒有對ASCT進行隨機對照研究，因此無法分析ASCT在整個治療方案中的價值。

2　緩解深度與ASCT

隨著復發(fā)后治療選擇的不斷增多，即使是復發(fā)后也有較長的生存時間。目前絕大多數(shù)關于初診MM的臨床試驗都用CR/VGPR率和PFS作為替代OS作為療效的終點。在傳統(tǒng)化療時代，比較早期ASCT和傳統(tǒng)治療的隨機試驗和薈萃分析結果均顯示ASCT能延長PFS或取得更高的緩解率，但是并不是所有的試驗都顯示ASCT能延長OS（總生存時間）。

更高的CR率是最終治愈MM的必備條件，而且高質量的緩解與長期生存相關，在CR患者中很大一部分能有較長的平臺期。然而持續(xù)CR可能與長期生存關系更密切。阿肯色的研究提示無法到達CR、尤其獲得CR后很快又丟失CR的患者是預后差的早期指標［2］。但也有研究證實即使沒有達到CR/VGPR，骨髓瘤也可以長期得到控制。由于骨髓瘤克隆的侵襲程度不同，很多僅達PR（部分緩解）的患者，呈惰性的臨床過程，可能就不需要持續(xù)治療。由于CR率和PFS與生活質量相關，因此用CR率和PFS作為研究終點也有一定的作用，但是如果該疾病在進展后還能長期生存，PFS和OS的相關性就比較差。隨著MM復發(fā)后有效治療方法的不斷增加，ASCT后疾病進展的存活時間得到顯著改善，早前的臨床試驗逐漸無法證實目前的ASCT是否能改善OS。

國際血液與骨髓移植研究中心數(shù)據顯示，2009年～2011年行早期ASCT患者的100天死亡率為1%［3］。隨著耐受性更好的誘導治療方案的應用和支持治療的提高，這個數(shù)值可能更低，而持續(xù)治療的死亡率、發(fā)病率和費用也很客觀，生活質量和藥物經濟學可能會成為今后主要的考慮因素。

3　CR的患者能否從ASCT受益？

CR是以免疫固定電泳轉陰作為判定標準，但即使是CR的患者也不可避免地會復發(fā)。聚合酶鏈反應（PCR）和流式細胞技術證實目前所謂的CR仍然可能存在殘留的骨髓瘤細胞，即微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）。新藥與ASCT聯(lián)合可以使MM達到MRD陰性，而之前往往只有異基因干細胞移植后才能達到。GEM2000試驗［4］顯示，在ASCT后100天檢測MRD狀態(tài)，42%的患者用敏感性達10-4的流式細胞檢測顯示MRD陰性。MRD陰性患者比陽性患者具有更長的5年PFS和OS，5年PFS分別為60%和22%（P＜0.001），5年OS分別為82%和60%（P= 0.002）。MRC IX試驗［5］也有相似的結果，ASCT后MRD陰性患者中位PFS更長，分別為16個月和21個月（P＜0.001）。在CTD和CTX+VAD誘導治療組，ASCT分別使MRD陰性比例增加2.8倍和4.2倍。MRD狀態(tài)能預測免疫固定電泳陰性（CR）患者的預后。以后還需要在ASCT后進行連續(xù)MRD檢測，以及研究MRD狀態(tài)是否對鞏固治療和維持治療的時間有影響。正在進行的血液和骨髓移植臨床試驗網絡0702試驗，用流式技術檢測的MRD來評估連續(xù)多步驟的誘導治療、移植、移植后治療對預后的影響。除了能量化每一階段的獲益情況，MRD數(shù)據可能有助于確定哪個亞組的患者最能或最不能從ASCT中獲益。

4　新藥時代早期ASCT

在新藥前時代所得到的隨機研究結果提示早期與復發(fā)后行ASCT的OS相似，但是早期行ASCT患者具有更長緩解持續(xù)時間和更好的生活質量。在新藥時代的隨機臨床試驗也正致力于回答該問題。在報道的一項隨機試驗中［6］，將來那度胺/地塞米松（Rd）誘導治療后的患者隨機分為ASCT組和馬法蘭/來那度胺/強的松（MPR）聯(lián)合治療組進行比較。雖然CR率和OS相似，但是早期ASCT組進展的風險降低了50%，2年的PFS為73%，優(yōu)于非移植組（54%）。美國東部腫瘤協(xié)作組E4A03［7］研究的界標分析提示4個療程的來那度胺為基礎的誘導治療后，持續(xù)治療組的VGPR比例更高，但是早期ASCT組比持續(xù)治療組具有更高的3年OS率（分別為94%與78%）。正在進行的一些臨床試驗也試圖解決早期移植和晚期移植的問題，包括法國骨髓瘤協(xié)助組/Dana-Farber癌癥研究所（IFM/DFCI）臨床試驗和歐洲骨髓瘤網絡02臨床試驗（NCT 01208766），這些研究中結合了危險分層策略，將有助于明確哪個亞組的患者能從ASCT中獲益最大。

5　早期強化治療的生物學依據

目前MM被認為是一種異質性的多克隆演變的疾病，隨著疾病的發(fā)展，克隆之間相互競爭成為優(yōu)勢克隆［8］。基因組學研究顯示MM患者可以呈線性或分枝狀克隆演變。相對于以清除骨髓瘤為目的的治療，序貫治療可能產生更不利的突變從而導致侵襲性增強，或產生侵襲性亞克隆。重復應用挽救治療方案可能導致疾病緩解狀態(tài)逐漸縮短。阿肯色醫(yī)科大學骨髓瘤研究及治療中心將已經過治療的患者納入TT6臨床試驗，納入該試驗的患者比TT3的患者（沒有治療或僅接受較少治療）具有更高比例的基因表達譜（GEP）定義的高危患者，按GEP70標準分別是25%和14%（P=0.025），按GEP80標準分別是54%和8%（P＜0.001）。GEP定義的高危患者用馬法蘭聯(lián)合ASCT預后仍很差［4］。這一結果提示：非ASCT為基礎的序貫治療可能誘導耐藥的高危骨髓瘤；馬法蘭聯(lián)合ASCT應該成為初診骨髓瘤標準治療的一部分；不是所有新藥治療后復發(fā)的患者都對ASCT敏感。理論上，年輕的患者應該在復發(fā)前進行ASCT來最大程度清除克隆以達到治愈可能，而不是等到復發(fā)時再做移植。最近阿肯色研究者提出在ASCT前、后均同時使用新藥和傳統(tǒng)化療藥的非交叉耐藥治療策略可以靶向更多的異質性克隆和減少克隆演變。

6　ASCT與危險分層

MM是異質性較強的惡性腫瘤，以危險分層為基礎的治療已經成為個體化治療的趨勢。目前還沒有前瞻性隨機臨床試驗以危險分層為依據進行ASCT。但已有研究顯示ASCT對高危的患者仍有優(yōu)勢。第二代測序顯示骨髓瘤具有復雜遺傳學改變，據估計約有35種非同義突變。MM患者中存在多個克隆，克隆間也有較大異質性，在疾病進展過程中不斷變化，這可以解釋為什么多藥聯(lián)合ASCT的應用在所謂的“亂槍打鳥”的TT治療策略中如此成功。通過GEP（基因表達譜）進行亞組分析發(fā)現(xiàn)大約15%的患者屬于高危組。這些高危患者ASCT后約20%有較長的無病生存時間，并且出現(xiàn)得更早。但是大部分高危患者在ASCT后MRD陽性，提示復發(fā)可能，顯然ASCT和目前的新藥對于絕大多數(shù)高危患者并不夠，非常需要更新藥物的出現(xiàn)。對于高危組患者，可能也需要優(yōu)化ASCT預處理方案。已有中心經將硼替佐米加入到預處理方案中，TT4的早期結果提示有中期細胞遺傳學異常的這些患者接受馬法蘭50 mg/m2×4 天+VTD（硼替佐米/沙利度胺/地塞米松）（TT4中的低劑量組）作為預處理比單用馬法蘭200 mg/m2（TT4中的標準劑量組）具有更好的PFS。但有趣的是，對于中期細胞遺傳學正常的患者則相反。這些結果提示硼替佐米可使基因組不穩(wěn)定的骨髓瘤細胞對DNA損傷藥物如馬法蘭更敏感［9］。我科回顧性分析40例硼替佐米和/或沙利度胺誘導治療后接受ASCT的初診MM患者，熒光原位雜交技術（FISH）檢測存在t（4；14）、t（14；16）或P53之一的定義為高危組，其余為標危組。24例為標危組和16例為高危組。另40例匹配的未行ASCT的患者作為對照。結果在高危組中，ASCT組較未行ASCT組PFS延長了12.2個月（分別為37.6個月和25.4個月，P=0.008），中位OS沒有顯著差異。但在標組中，有無行ASCT，PFS和OS均無顯著性差異。我們的結果提示早期ASCT可使高危組MM患者受益。

7　雙次移植與單次移植

Attal等［10］首次進行隨機臨床試驗比較單次移植和雙次序貫移植，以VAD（長春新堿/阿霉素/地塞米松）方案作為誘導治療，移植后均用干擾素作為維持治療。單次和雙次移植的CR/VGPR率分別為42%和50%（P=0.10），預計7年EFS（無事件生存）率分別為10%和20%（P=0.03），預計7年生存率分別為21%和42%（P=0.01），首次移植后3個月內未達VGPR的患者的7年存活率分別為11%和43%（P＜0.001），結果提示雙次移植有助于改善預后，尤其是首次移植后未達VGPR的患者獲益最大。Cavo等［11］開展的隨機臨床試驗結果與之類似，在VAD誘導后比較單次與雙次移植，結果雙次ASCT提高CR（nCR）率、無復發(fā)生存率（RFS）和EFS，首次移植后未達nCR的患者行雙次移植比單次移植OS有所延長，但沒有達到統(tǒng)計學差異（P=0.10）。目前還不確定，尤其是新藥引入誘導、鞏固治療后，是否早期行雙次ASCT優(yōu)于疾病進展后再進行第二次ASCT。

8　ASCT后鞏固和維持治療

由于絕大多數(shù)患者即使是ASCT后仍會復發(fā)和進展，ASCT后鞏固和維持治療能進一步減少腫瘤負荷、改善預后。1986年最早報道的臨床試驗之一是用蒽環(huán)類、烷化劑和糖皮質激素等作為誘導和鞏固治療，但是并沒有延長OS。ASCT的應用和新藥的研發(fā)使我們嘗試新的鞏固和維持緩解的方法。“鞏固”是指為進一步提高緩解的深度，而“維持”是維持已取得的療效。

8.1ASCT后的鞏固治療

最近阿肯色的結果分析顯示在TT1、TT2未使用沙利度胺、TT2使用沙利度胺和TT3患者中預計5年內的存活率分別為57%，65%，68%和73%［12］。研究者支持在早期使用所有有效的抗骨髓瘤治療，密集的治療有利于阻止疾病復發(fā)/進展，改善PFS和OS。Barlogie等［13］比較TT2的非沙利度胺組（用DCEP/ EDAP鞏固治療，隨后DPACE）和TT1患者僅接受干擾素和地塞米松維持治療，5年持續(xù)CR率分別為45%和32%（P＜0.001），5年的EFS分別為43%和28% （P＜0.001）。此外，細胞中期遺傳學異常的患者中在ASCT后進行鞏固治療組比沒有鞏固治療組具有更高的移植后4年OS率，分別為76%和47%（P=0.04）。GIMEMA研究［1］在序貫移植前、后用VTD或TD發(fā)現(xiàn)，VTD組顯著改善5年PFS，分別為62%和49%（P= 0.045）。用VTD鞏固比TD顯著增加（n）CR率（分別為73%和61%；P=0.02），并減少進展的風險31%（危害比為0.69，P=0.04）。Ladetto等［14］對ASCT后至少達VGPR的39例患者進行4個療程VTD鞏固，PCR結果顯示，VTD鞏固治療能降低4個數(shù)量級的腫瘤負荷，18%的患者達到分子緩解（MR），中位隨訪27個月，達MR的患者沒有一例復發(fā)。該研究進一步提示鞏固治療的重要性。日耳曼骨髓瘤工作組［15］進行界標分析顯示，硼替佐米作為ASCT后鞏固僅5個療程，與安慰劑相比延長7個月的PFS（分別為27個月與20個月；P=0.05）。

8.2ASCT后的維持治療

8.2.1沙利度胺維持治療與復發(fā)后再治療相比，維持治療方案應該是方便使用、毒副作用適當或最小、能改善PFS甚至改善OS。早前的臨床試驗用馬法蘭、干擾素-a和糖皮質激素作為維持治療，但毒副作用和/或療效的限制其使用。一些臨床試驗單用沙利度胺或聯(lián)合糖皮質激素作為ASCT后鞏固/維持治療直至疾病進展或使用固定的一段時間。所有研究均證實沙利度胺能改善PFS和EFS，但OS的結果各異。OS獲益不一致可能與挽救治療的療效有關，有效地挽救治療能延長OS或一部分患者由于顯著的毒副作用不能耐受長時間的沙利度胺治療。MRC IX研究［5］顯示，有高危FISH特征尤其是沙利度胺作為誘導治療的患者，用沙利度胺維持似乎OS更短，提示可能篩選出沙利度胺耐藥亞克隆。高危FISH特征如t （4；14）和17p缺失可能需要用硼替佐米治療。

8.2.2來那度胺維持兩項安慰劑對照的、ASCT后來那度胺作為維持治療的Ⅲ期臨床試驗：IFM 05-02［16］和CALGB 100104［17］證實來那度胺維持治療具有更好的TTP、PFS和EFS。CALGB 1001004研究隨機將患者分為10mg/天來那度胺和安慰劑作為ASCT后維持。來那度胺維持治療延長了TTP（50個月和27個月，P＜0.001）和OS（未達到和73個月，P=0.008）。因此當達到主要研究終點（TTP）后，進行揭盲，絕大多數(shù)安慰劑組患者交叉到來那度胺治療組。意向性治療分析顯示即使交叉到對組，來那度胺組仍持續(xù)發(fā)揮OS優(yōu)勢。在IFM 2005-02研究中，來那度胺維持治療使≥VGPR比例從76%提高到84%（P=0.009），中位PFS從23個月（安慰劑組）提高到41個月（P= 0.009），但是OS沒有顯著差異，可能與誘導治療/鞏固治療的不同有關。

8.2.3硼替佐米維持在HOVON-65/GMMG-HD4研究中［18］，ASCT前PAD（硼替佐米/多柔吡星/地塞米松）誘導和移植后硼替佐米維持治療（每2周一次，共2年）與ASCT前VAD（長春新堿/多柔比星/地塞米松）誘導和移植后沙利度胺維持治療（每天一次，共2年）進行比較。結果顯示硼替佐米作為誘導和維持治療組患者PFS和OS更長（P＜0.05），尤其延長了高危細胞遺傳學患者［del（13）、t（4；14）或del（17）］的OS，但硼替佐米維持治療組有5%的患者發(fā)生3級及以上的周圍神經病變。

9　ASCT后復發(fā)的治療

大劑量化療聯(lián)合ASCT是MM的標準治療，但事實上幾乎所有接受過ASCT的患者最終會復發(fā)，中危的PFS是21～39個月。目前復發(fā)MM患者有許多治療選擇，ASCT后復發(fā)的治療手段包括傳統(tǒng)的化療方案、新藥治療和挽救性ASCT，但是沒有標準的挽救治療方法。最近Ⅲ期臨床試驗［19］顯示，首次ASCT后復發(fā)或進展的患者三藥聯(lián)合VTD（硼替佐米/沙利度胺/地塞米松）可能優(yōu)于TD（沙利度胺/地塞米松），CR/ nCR率分別為45%和21%（P=0.001），中位TTP分別為19.5個月和13.8個月（P=0.001），DOR（緩解持續(xù)時間）分別為17.9個月和13.4個月（P=0.04），24個月生存率分別為71%和65%（P=0.093）。但是3級的周圍神經病變和3-4級的感染、血小板減少的發(fā)生率比較高。至今沒有前瞻性隨機臨床試驗證實二次ASCT對于首次ASCT后復發(fā)患者的作用。回顧性數(shù)據［20］提示首次ASCT后PFS≥18個月的患者很可能從第二次ASCT中獲益。但是如果緩解持續(xù)時間＜12個月則不建議考慮第二次ASCT。因為這組患者可能不僅沒有獲益，反而增加ASCT相關的毒性。因此建議首次ASCT后至少間隔12-24個月后對復發(fā)的MM患者可考慮行第二次ASCT。

10　展望

在新藥時代，新藥聯(lián)合ASCT仍然是目前治療MM的主要方法，但今后需要開展更多前瞻性、隨機對照臨床試驗進以一步回答ASCT在MM整個病程的作用究竟如何、哪個亞組的患者能從中獲益最大、何時是最佳的ASCT的時機、最佳的移植前誘導和移植后鞏固、維持治療方案等。

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（2014-10-30收稿）

（2014-12-30修回）

（編輯：楊紅欣）

Autologous stem cell transplantation for multiple myeloma in the era of new drugs

Jian HOU,Jianling FAN

Autologous stem cell transplantation(ASCT)is the standard frontline therapy for newly diagnosed multiple myeloma (MM)in patients younger than 65 years in the era of conventional chemotherapy.The use of novel drug-based chemotherapy in the induction,consolidation,and maintenance phases of chemotherapy has significantly improved the response rates of patients.Thus,whether or not ASCT is still necessary in the era of new drugs has become controversial.Currently available data supported that ASCT should be the frontline therapy for qualified newly diagnosed MM patients and that new drugs may be applied before and after ASCT to further improve the response rate and prolong the progression-free survival of patients.Further prospective clinical trials should be conducted to clarify the role ofASCT in MM and optimize the treatment strategies involvingASCT in the era of new drugsto cure myeiona.

autologous stem-cell transplantation,multiple myeloma,novel drug,bortezomib,thalidomide,lenalidomide

10.3969/j.issn.1000-8179.20142171

上海第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院血液科，全軍骨髓瘤與淋巴瘤疾病中心（上海市200003）

*本文課題受國家自然科學基金（編號：81172248；81101790）資助

侯健houjian@medmail.com.cn