瑞舒伐他汀治療老年人下肢動(dòng)脈粥樣硬化的效果評(píng)價(jià)

孫麗娟,劉　婷,徐秀梅,李　杰

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院老年干部科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

瑞舒伐他汀治療老年人下肢動(dòng)脈粥樣硬化的效果評(píng)價(jià)

孫麗娟,劉婷,徐秀梅,李杰

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院老年干部科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

目的：觀察瑞舒伐他汀治療老年人下肢動(dòng)脈粥樣硬化的臨床效果，為他汀類藥物在抗老年人下肢動(dòng)脈樣硬化中的應(yīng)用提供臨床依據(jù)。方法：選取下肢動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者90例(年齡≥60歲)，隨機(jī)分為辛伐他汀組和瑞舒伐他汀組(每組各45例)，在其基礎(chǔ)疾病常規(guī)治療的同時(shí)分別給予辛伐他汀40 mg和瑞舒伐他汀10 mg治療。于治療開(kāi)始時(shí)和32周結(jié)束時(shí)分別測(cè)定2組患者總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等生化指標(biāo)，同時(shí)對(duì)2組患者下肢動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、硬化強(qiáng)度、斑塊和動(dòng)脈狹窄程度進(jìn)行評(píng)分比較。結(jié)果：治療32周時(shí)，2組患者TC、LDL-C和hs-CRP水平較治療前下降(P<0.05)，治療32周時(shí)瑞舒伐他汀組患者TC、LDL-C和hs-CRP水平均低于辛伐他汀組(P<0.05)。治療32周時(shí)，與用藥前比較,2組患者下肢動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、斑塊和狹窄評(píng)分均較治療前下降(P<0.05)；且瑞舒伐他汀組患者內(nèi)膜厚度、斑塊和狹窄評(píng)分均低于辛伐他汀組(P<0.05)；硬化強(qiáng)度評(píng)分治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：他汀類藥物均可降脂并抗下肢動(dòng)脈硬化，且瑞舒伐他汀降脂及抗動(dòng)脈硬化作用優(yōu)于辛伐他汀。

瑞舒伐他汀；辛伐他汀；下肢動(dòng)脈粥樣硬化；老年人

下肢動(dòng)脈粥樣硬化疾病(lower extremity atherosclerotic disease，LEAD)是隨著人年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的血管疾病，通常出現(xiàn)在中年或老年人群中。近年來(lái)LEAD發(fā)病率呈直線上升趨勢(shì)，我國(guó)人口中約有3.04%的人存在下肢動(dòng)脈疾病，但其知曉率僅為1.38%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其患病率。若不給予及時(shí)干預(yù)，預(yù)后較差，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肢體壞死、致殘，甚至危及生命[1]。因此，該病的預(yù)防和早期干預(yù)治療具有重要意義。近年來(lái)大量的基礎(chǔ)和臨床研究表明：他汀類藥物除調(diào)脂外還有抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制，如抗炎、降低C反應(yīng)蛋白(CRP)水平[2-3]、保護(hù)血管內(nèi)皮功能[4]和清除氧自由基等。盡管目前他汀類藥物在冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和腦動(dòng)脈血管方面的多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)：他汀類藥物可穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)斑塊并減輕相應(yīng)的臨床癥狀[5-6]，但仍缺乏針對(duì)老年人群設(shè)計(jì)的應(yīng)用他汀類藥物抗下肢動(dòng)脈硬化的研究。本研究通過(guò)觀察瑞舒伐他汀改善下肢動(dòng)脈硬化的臨床療效及機(jī)制，為他汀類藥物在抗老年人下肢動(dòng)脈硬化中的應(yīng)用提供臨床依據(jù)。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象2012年6月—2013年12月間于吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房門診及病房就診住院，根據(jù)下肢動(dòng)脈彩超診斷為L(zhǎng)EAD的老年患者90例(年齡≥60歲)。LEAD診斷標(biāo)準(zhǔn)(根據(jù)2008年浙江省老年醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議)：①有下肢癥狀(間歇性跛行、下肢靜息痛、足溫低、毛發(fā)少或足部皮膚紫紺)、股動(dòng)脈聞及雜音、足背動(dòng)脈或脛后動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失；②靜息踝肱指數(shù)<0.90，趾肱指數(shù)<0.60，運(yùn)動(dòng)后下降20%；③超聲多普勒檢查及其他影像學(xué)檢查(CTA、MRA和血管造影)顯示下肢動(dòng)脈硬化狹窄或閉塞性病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①動(dòng)脈纖維化病變；②大動(dòng)脈炎活動(dòng)期；③對(duì)他汀類藥物有過(guò)敏史或無(wú)法耐受者；④并發(fā)嚴(yán)重多器官功能衰竭惡性腫瘤、自身免疫性疾病、重度營(yíng)養(yǎng)不良及精神障礙者；⑤并發(fā)嚴(yán)重糖尿病且控制不良者；⑥繼發(fā)性高血壓或并發(fā)難治性高血壓且控制不良者；⑦依從性差者；⑧剔除試驗(yàn)期間有手術(shù)、明顯感染和應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等明顯影響血糖藥物的患者。患者隨機(jī)分為辛伐他汀組和瑞舒伐他汀組(每組各45例)，并發(fā)高血壓或糖尿病的患者應(yīng)用相應(yīng)降壓、降糖治療，使血壓穩(wěn)定在150/90 mmHg以下、空腹血糖維持穩(wěn)定且不高于8.0 mmol·L-1。2組患者在其基礎(chǔ)疾病治療基礎(chǔ)上分別給予辛伐他汀(40 mg·d-1)和瑞舒伐他汀(10 mg·d-1)，睡前服用，連續(xù)用藥32周。治療開(kāi)始前1周停用任何降脂藥物作為洗脫期，觀察治療開(kāi)始時(shí)及32周時(shí)血脂變化和雙下肢動(dòng)脈彩超變化。32周時(shí)失訪5例，最終隨訪患者辛伐他汀組45例，瑞舒伐他汀組40例。

1.2檢測(cè)方法隔夜禁食12 h以上，次日清晨采血化驗(yàn)三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血肌酐(Scr)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。上述指標(biāo)前6項(xiàng)均采用HITACHI 7600-210全自動(dòng)生化分析儀(日本)檢測(cè)(TG：甘油磷酸氧化酶法，TC：膽固醇氧化酶法，LDL-C：直接法，ALT和AST:比色法，Scr:肌氨酸氧化酶法)，hs-CRP采用Beckman Coulter UniCel DxI 800免疫分析儀(美國(guó))的免疫比濁法測(cè)定。雙下肢動(dòng)脈超聲檢測(cè)采用ALOKA-α-10彩超機(jī)。

1.3觀察指標(biāo)治療開(kāi)始前和32周時(shí)檢測(cè)2組患者TG、TC、LDL-C、ALT、AST、Scr和hs-CRP水平。治療開(kāi)始前和32周時(shí)2組行下肢動(dòng)脈彩超，記錄下肢動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、硬化強(qiáng)度、斑塊及動(dòng)脈狹窄程度。LEAD評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7-8]：①動(dòng)脈內(nèi)膜厚度<1 mm計(jì)0分，1.0～1.2 mm計(jì)1分，>1.2 mm計(jì)2分；②硬化強(qiáng)度；內(nèi)膜不厚計(jì)0分，內(nèi)膜不厚但回聲強(qiáng)、無(wú)斑塊計(jì)1分，有斑塊或狹窄計(jì)2分；③斑塊：未發(fā)現(xiàn)計(jì)0分，單發(fā)計(jì)1分，多發(fā)計(jì)2分，彌漫計(jì)3分；④狹窄：正常(<30%)計(jì)0分，狹窄30%～50%計(jì)1分，狹窄51%～75%計(jì)2分，無(wú)血流(>75%)計(jì)3分。

2　結(jié)　果

2.12組患者治療前后生化指標(biāo)比較治療開(kāi)始前，2組間TG、TC、LDL-C和hs-CRP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；他汀治療32周結(jié)束時(shí)，2組TG、TC、LDL-C、hs-CRP水平均較治療前下降(P<0.05)，32周時(shí)瑞舒伐他汀組TG、TC、LDL-C和hs-CRP均低于辛伐他汀組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組患者治療前后血脂和hs-CRP水平

*P<0.05 compared with before treatment；△P<0.05 compared with simvastatin group.

2.22組患者用藥前后下肢動(dòng)脈硬化評(píng)分用藥開(kāi)始前，2組間內(nèi)膜厚度、硬化強(qiáng)度、斑塊及狹窄評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。32周時(shí),與試驗(yàn)開(kāi)始前比較,2組患者內(nèi)膜厚度、斑塊及狹窄評(píng)分均較治療前下降(P<0.05)；32周時(shí),瑞舒伐他汀組內(nèi)膜厚度、斑塊及狹窄評(píng)分均低于辛伐他汀組(P<0.05)；硬化強(qiáng)度評(píng)分在治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3安全性分析本研究中，瑞舒伐他汀組和辛伐他汀組老年患者在用藥期間均未見(jiàn)肌溶解和肝腎功能損害。

表2　2組患者治療前后下肢動(dòng)脈粥樣硬化評(píng)分

*P<0.05 compared with before treatment；△P<0.05 compared with simvastatin group.

3　討　論

LEAD是動(dòng)脈粥樣硬化的最常見(jiàn)的表現(xiàn)之一。近年來(lái)，LEAD在我國(guó)老年人群中的發(fā)病率逐年上升，其相關(guān)的心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高[9]。但由于多方面因素，老年人感覺(jué)遲鈍，大部分患者無(wú)肢體缺血癥狀，或癥狀不典型，其知曉率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于患病率，因此該病需要早期預(yù)防及干預(yù)。對(duì)于許多常見(jiàn)的老年病,如冠心病和缺血性腦卒中等，高脂血癥是一個(gè)重要的致病因素，因此在老年患者中調(diào)脂治療顯得尤為重要。目前有關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀在缺血性心腦血管疾病臨床治療方面應(yīng)用研究較為全面，其機(jī)制包含降脂及多種降脂外的抗動(dòng)脈硬化作用。但辛伐他汀和瑞舒伐他汀在LEAD治療中的研究，尤其是在老年LEAD患者中的應(yīng)用研究較少，因此需要更多的關(guān)于他汀類藥物治療老年下肢動(dòng)脈硬化疾病療效的臨床證據(jù)。

本研究結(jié)果顯示:老年人在口服他汀類藥物32周后，辛伐他汀和瑞舒伐他汀組的TG、TC和LDL-C均降低，瑞舒伐他汀組血脂降低更明顯。32周后，2組患者下肢動(dòng)脈的內(nèi)膜厚度、斑塊及狹窄評(píng)分均下降，但下肢動(dòng)脈硬化強(qiáng)度無(wú)明顯變化。上述結(jié)果表明辛伐他汀和瑞舒伐他汀均可降脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化，且瑞舒伐他汀較辛伐他汀效果更明顯。辛伐他汀是臨床經(jīng)典降脂藥物，有多年臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，而瑞舒伐他汀是新生代降脂藥物。他汀類藥物在降脂過(guò)程中，氫鍵及極性相互作用等多種作用方式參與了他汀與HMG-CoA還原酶分子特定的結(jié)合，不同的他汀藥物之間降低LDL-C效能的差異至少部分由該因素決定，如辛伐他汀僅有6種結(jié)合鍵與該酶結(jié)合，而瑞舒伐他汀中有9種，因此瑞舒伐他汀的降脂作用相對(duì)較強(qiáng)[10]。

本臨床試驗(yàn)中在患者應(yīng)用他汀類藥物32周后，2組均出現(xiàn)hs-CRP表達(dá)的下降,表明他汀類藥物具有抗炎作用。馬晶等[11]的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)：辛伐他汀可通過(guò)抑制NF-κB的轉(zhuǎn)位入核從而抑制了T淋巴細(xì)胞炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌，且這種效應(yīng)呈濃度依賴性，減輕炎癥反應(yīng)從而改善心衰預(yù)后。在動(dòng)脈粥樣硬化病變研究方面，妊娠相關(guān)蛋白A(PAPP-A)和IL-6是炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定心絞痛組患者在服用4周辛伐他汀后血清中的PAPP-A和IL-6水平較治療前明顯下降，而穩(wěn)定性心絞痛組則前后無(wú)差異，表明應(yīng)用辛伐他汀可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)提高冠脈內(nèi)粥樣斑塊的穩(wěn)定性。瑞舒伐他汀對(duì)高膽固醇血癥患者除降低其血脂外，還可以降低CRP和MMP-9表達(dá)[12-13]，表明其具有抗炎作用。Andreas等[14]選取肌鈣蛋白陽(yáng)性的急性冠脈綜合征患者35例作為研究對(duì)象，在其應(yīng)用瑞舒伐他汀72 h后，血漿中的TNF-α、IL-6、IFN-γ和CRP水平明顯下降，進(jìn)一步證實(shí)了其具有抗炎作用。而Resch等[15-16]研究顯示：患者在應(yīng)用瑞舒伐他汀24周后，其血漿中過(guò)氧化物濃度和過(guò)氧化物酶的活性明顯降低，且應(yīng)用瑞舒伐他汀前后的過(guò)氧化物濃度和炎性標(biāo)記物呈正相關(guān)關(guān)系，表明瑞舒伐他汀除抗炎外，還有抗氧化作用。

他汀類藥物的不良反應(yīng)主要包括肌溶解和肝腎功能的損傷，而本研究中2組患者在應(yīng)用辛伐他汀和瑞舒伐他汀32周內(nèi)，ALT、AST和Scr均未見(jiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變，提示他汀類藥物在老年患者中安全性較高。總之，辛伐他汀及瑞舒伐他汀通過(guò)抗炎、降脂作用起到改善雙下肢動(dòng)脈硬化，且對(duì)肝腎功能影響較小，瑞舒伐他汀較辛伐他汀作用更強(qiáng)。

[1]王勇，李覺(jué)，徐亞偉，等.中國(guó)自然人群下肢外周動(dòng)脈疾病患病率及相關(guān)危險(xiǎn)因素[J].中華心血管病雜志,2009,37(12):1127-1131.

[2]王哲穎,孫劍鋒,王銳，等.瑞舒伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者h(yuǎn)sCRP、IL-18水平及預(yù)后的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2013,33(12):2868-2869.

[3]張衛(wèi)東,葛中春,田玉龍,等.瑞舒伐他汀聯(lián)合阿司匹林對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血脂、血清炎癥因子及頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度的影響[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2013,32(10):829-832.

[4]Eussen SR,Rompelberg CJ,Klungel OH,et al.Modeling approachto simulate reductions in LDL cholesterol levels after combinedintake of statins and phytosterols/-stanols in humans[J].Lipids Health Dis,2011,21(10):187.doi:10.1186/1476-511X-10-187.

[5]劉松巖,張曉君,才華,等.不同劑量阿托伐他汀對(duì)國(guó)人頸動(dòng)脈粥樣硬化影響的Meta分析[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2013,39(2):313-317.

[6]劉日廣,雍永宏,王連生,等.瑞舒伐他汀鈣對(duì)穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈斑塊的影響[J].江蘇醫(yī)藥,2014,40(24):3067-3069.

[7]胡紹文.實(shí)用糖尿病學(xué)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社,1998:211-225.

[8]張冬梅,劉美含,石衛(wèi)東,等.下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的彩色多普勒超聲整體分級(jí)與臨床分期的相關(guān)性分析[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2010,36(5):982-985.

[9]Gargiulo G,Giugliano G,Brevetti L,et al.Use of statins in lower extremity artery disease:a review[J].BMC Surg,2012,12(Suppl 1):S15.

[10]朱瑩,宋志紅.解析瑞舒伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化的臨床價(jià)值和藥理[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2014,9(30):135-136.

[11]馬晶，胡春燕，黃波，等.辛伐他汀對(duì)T淋巴細(xì)胞抗炎機(jī)制的研究[J].心肺血管病雜志,2009,28(3):195-197.

[12]翁建新，靳輝，羅建方，等.早期辛伐他汀干預(yù)對(duì)不穩(wěn)定心絞痛患者血清妊娠相關(guān)蛋白A和白介素-6的影響[J].中國(guó)心血管雜志，2007，12(1)：25-26.

[13]Qu HY,Xiao YW,Jiang GH,et al.Effect of atorvastatin versus rosuvastatin on levels of serum lipids,inflammatory markers and adiponectin in patients with hypercholesterolemia[J].Pharm Res,2009,26(4):958-964.

[14]Andreas L,Tarek A,Michael B,et al.Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome[J].Eur J Heart,2006,27(24):2945-2955.

[15]Resch U,Tatzher F,Budinshy A,et al.Reduction of oxidative stress and modulation of autoantibodies against modified low-density lipoprotein after rosuvastatin therapy[J].Br J Clin Pharmacol,2006,61(3):262-274.

[16]劉恩歧，范江霖.動(dòng)脈粥樣硬化的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2014，35(5)：565-575.

Evaluation on effect of rosuvastatin in treatment of lower extremity atherosclerotic disease in elderly

SUN Lijuan,LIU Ting,XU Xiumei,LI Jie

(Department of Gereology,First Hospital,Jilin University,Changchun 130021,China)

ObjectiveTo observe the clinical effect of rosuvastatin in the treatment of lower extremity atherosclerotic disease in the elderly,and to provide clinical basis of the application of statins in lower extremity atherosclerotic disease in the elderly.Methods90 patients diagnosed as lower extremity atherosclerotic disease (aged 60 years or over)were randomly divided into simvastatin group and rosuvastatin group (n=45),and they were treated with simvastatin and rosuvastatin, respectively, based on the regular treatment.The total cholesterol(TC),low density lipoprotein-cholesterol(LDL-C),and high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) of the patients in two groups were detected at the begining of treatment and the ending of 32 weeks;at the same time,the lower limb artery intima thickness,strength of hardened,plaque,and artery stenosis degree scores were compared.Results32 weeks after treatment, the levels of TC,LDL-C and hs-CRP of the patients in two groups were decreased statistically compared with before treatment (P<0.05);the levels of TC,LDC-C,and hs-CRP in rosuvastatin group were lower than those in simvastatin group(P<0.05).32 weeks after treatment in two groups,compared with before treatment,the lining thickness and plaque,stenosis scores were decreased (P<0.05); the lining thickness,plaque and stenosis scores in rosuvastatin group were lower than those in simvastatin group (P<0.05);the gardening strength grades had no statistical difference between before and after treatment.ConclusionStatins is lipid-lowering and resistant to lower limb arteriosclerosis,and rosuvastatin is better than simvastatin.

rosuvastatin;simvastatin;lower extremity atherosclerosis;elderly

1671-587Ⅹ(2015)06-1260-04

10.13481/j.1671-587x.20150631

2015-03-20

吉林省科技廳自然科學(xué)基金資助課題(201015145)

孫麗娟(1988-)，女，山東省聊城市人，在讀醫(yī)學(xué)碩士，主要從事老年人心血管疾病方面的研究。

李杰,副教授,碩士研究生導(dǎo)師(Tel：0431-88782272,E-mail:yabianwanghai@163.com)

R543

B