大容量注射劑生產過程中可見異物的控制

任康華

（太極集團重慶涪陵制藥廠有限公司，中國 重慶 400800）

可見異物是指存在于注射劑、眼用液體制劑中，目測可以觀測到的不溶性物質，其粒徑或者長度一般超過50μm[1]。在大容量注射劑生產過程中，可見異物的來源多種多樣，這些可見異物帶有大量的微生物和細菌，造成藥品污染，使藥品無法投入使用，造成浪費，如果受到污染的藥品投入使用，將可能給患者帶來嚴重的危害。由此，控制好大容量注射劑（大輸液）藥品的可見異物是十分有必要的。

1 生產過程中影響大容量注射劑可見異物因素

1.1 原輔料因素

原輔料的質量在產品質量和產品的可見異物方面有著至關重要的作用，如果原輔料質量不純，生產出的產品投入使用，會產生副作用，甚至威脅患者的生命[2]。大容量注射劑常用的輔料有：葡萄糖、氯化鈉。而葡萄糖中常會有蛋白質、膠原物質、水解不完全等雜質，氯化鈉中常含有少量的氯化鈣、氯化鎂等雜質，在制作藥品中，如果溫度不夠高，這些雜質將不能完全溶解，形成白點白塊等可見異物，從而影響藥品的質量。

1.2 包裝材料因素

大容量注射劑常用的包裝材料是玻璃輸液瓶和丁基膠塞[3]。但是如果玻璃輸液瓶放置時間過長，會產生脫片，如果將玻璃輸液瓶放置在高溫狀態下，也會產生脫落物。玻璃輸液瓶制作材料中的堿金屬氧化物在水解后會析出游離堿，游離堿會使某些藥物發生沉淀，從而影響藥品的澄明度。玻璃輸液瓶在清潔過程中，如果潔凈不夠，也會對藥品產生污染。丁基膠塞在制作過程中容易受到環境的污染，它對微生物、污染物有較強的吸附力，制劑容器在壓塞后經高壓消毒時產生的熱壓力，使膠塞內層產生滲出物及不溶性微粒等，從而增加藥液的可見異物。

1.3 工藝操作因素

在大輸液制備過程中，藥液過濾是控制輸液可見異物和去除熱原的關鍵，如果過濾設備損壞或選用的孔徑不合格，就很可能導致大輸液中可見異物不合格。如果用不耐腐蝕的材質制作設備、容器、管道，被腐蝕的材質隨時都可以進入藥液中，尤其是過濾后的藥液。大容量注射劑的灌裝過程也會影響藥物中的可見異物。

1.4 生產環境

如果藥品制作工廠所處的環境中，空氣中懸浮有大量微粒，如塵埃、纖維、煤煙、毛發、花粉、細菌等，也會影響大容量注射劑中的可見異物。給可見異物的控制增加難度。

2 控制措施

2.1 控制原輔料的質量

大容量注射劑中所需要的原輔料盡可能的到正規生產廠家購買，并在購買之前，對廠家的資格進行嚴格審核。原輔料購買后，對原輔料的質量也要嚴格進行檢測，一旦發現不合格的原輔料，立即退回廠家。在將原輔料投入生產時，對原輔料的包裝及其外觀進行嚴格檢查，發現不合標準的堅決不能投入生產，在對原輔料的加工中，要嚴格按照操作程序進行操作。

2.2 控制包裝材料

在對玻璃輸液瓶清潔過程中，嚴格按照玻璃輸液瓶清潔步驟進行。在清洗玻璃輸液瓶過程中，如果發現玻璃瓶存在破損或者受到污染，不能在投入使用，對于已經經過滅菌程序的玻璃瓶，要立即使用，絕對不能留到第二天使用。對于已經經過灌裝、軋蓋、滅菌等工序的舊瓶不能再次回收利用。通過調整玻璃輸液瓶的運行速度，以保證玻璃輸液瓶在傳送過程中盡量不出現破損。

對于丁基膠塞的選購方面要盡可能選擇正規廠家生產的，可以選擇國外正規廠家生產的溴化丁基膠塞，從源頭上控制可見異物。對于選先進行相容性實驗，對于與藥物不相容的膠塞不予使用；在使用膠塞前，對于膠塞的包裝、膠塞的澄明度、顆粒數和顆粒徑也要進行嚴格的檢查和檢測，對于不符合標準的堅決不能投入使用。在清洗膠塞中，盡量采用最簡單最有效的方法進行清洗。使膠塞中的污染物解析，表面的不溶性微粒松弛被水沖走。

2.3 嚴格控制工藝操作

大容量注射劑制作工程中，輸液過濾是重要的環節，輸液過濾的方法有很多中，因此在輸液過濾的過程中，要根據自己的生產條件和設備狀態來選擇適當的濾膜、濾器和過濾方法，藥液過濾的流程要短，終端微孔濾器要盡可能接近輸液瓶，必須專人拆裝，專人清洗，微孔濾膜使用前一定要做檢漏檢查（進行完整性檢測），過濾過程在密閉連通管道中進行，從而避免藥液與外界空氣的接觸，以減少污染幾率。在過濾器的選擇上，應該盡量選擇優質不銹鋼材料制成的設備、管道和容器。在對大容量注射劑灌裝過程中，工作人員要按標準進行穿戴，保持清潔。

2.4 對生產環境的控制

藥品的生產工廠應盡量選在大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，自然環境好的區域。要遠離鐵路、交通要道、會散發大量粉塵和有害氣體的工廠、貯倉、堆場等嚴重空氣污染、水質污染以及震動或噪聲干擾較大的區域。

3 結束語

總而言之，在控制大容量注射劑（大輸液）生產過程中可見異物時，要從生成過程中可能影響藥品可見異物的各個因素出發，然后根據各個因素采取合理的措施進行控制，以保證大輸液藥品中可見異物在標準范圍內，以保證藥品的質量。

[1]王艷梅,董洪濤.影響大容量注射劑可見異物的因素及解決辦法[J].齊魯藥事,2012,31(8):485-486.

[2]蘇秋金.大輸液的生產及其質量控制[J].海峽藥學,2013,25(11):34-35.

[3]崔新華.輸液生產中可見異物的控制[J].醫藥化工,2012,35(7):26-27.