幽門螺桿菌細胞毒素相關蛋白A與動脈粥樣硬化的相關性研究進展

賈意國 王 虹 王 慧 曲寶戈

山東省泰山醫(yī)院老年病科，山東泰安 271000

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是引起心腦血管疾病的主要病因之一，嚴重危害人類身體健康。 動脈粥樣硬化的確切病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，目前研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化除了與傳統(tǒng)的高血壓、高血脂、糖尿病等高危因素相關外，還與慢性感染和炎癥有著密切的關系。 Tamer 等[1]通過臨床病例對照研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染與動脈粥樣硬化關系密切，它可能通過促進動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，進而導致心腦血管疾病的發(fā)生，而Hp 細胞毒素相關蛋白A（cytotoxin-associated gene-A，CagA）在其中起著至關重要的作用，因此本文將Hp CagA與動脈粥樣硬化相關性研究進展做一綜述。

1 Hp CagA 與動脈粥樣硬化及其相關性心腦血管疾病發(fā)生的關系

大量文獻發(fā)現(xiàn)，Hp CagA 與動脈粥樣硬化發(fā)生密切相關。 Mayr 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，長期CagA+Hp 感染可顯著增加頸總動脈內(nèi)膜厚度，而且CagA 抗體滴度越高，內(nèi)膜增厚越明顯。 Shmuely 等[3]通過超聲心動圖等檢查發(fā)現(xiàn)，CagA 抗體還與主動脈粥樣硬化斑塊存在顯著聯(lián)系，可能參與了斑塊的炎癥過程。CagA 還與斑塊的穩(wěn)定性有關，Gabrielli 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定性斑塊組CagA 抗體陽性率為80%，而穩(wěn)定性斑塊組陽性率為37.5%，存在顯著差異，提示CagA+Hp 感染可能破壞斑塊的穩(wěn)定性，導致不良事件發(fā)生。 CagA+Hp 與動脈粥樣硬化相關性心血管疾病也存在一定的關系。Singh 等[5]通過平均4.9 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，CagA 抗體在發(fā)生冠心病的患者中明顯高于未發(fā)生冠心病者，提示CagA+Hp 感染可能增加冠心病發(fā)病率。 Pasceri 等[6]根據(jù)有關研究進行的Meta 薈萃分析顯示，在10 個回顧性研究（患者組1527 例，對照組1661 例）中，冠心病患者與CagA 陽性菌株相關，而與CagA 陰性菌株無關；在3 個前瞻性研究（患者組701 例，對照組1439 例）中，冠心病患者與CagA+Hp 菌株關系密切。 Whincup等[7]研究發(fā)現(xiàn)AMI 患者中Hp 感染率明顯高于對照組，進一步研究證實，只有CagA+Hp 感染才與AMI 相關，單純Hp 抗體陽性患者與CHD 無明顯相關性。 而Gunn 等[8]測定了342 例AMI 患者和214 例正常對照組人群的CagA 抗體發(fā)現(xiàn)，AMI 組和對照組CagA 抗體陽性率分別為38.0%和30.8%；其中＜65 歲的CagA陽性人群中，AMI 發(fā)生的風險增加了1.8 倍，＜55 歲的CagA 陽性人群中，AMI 發(fā)生的風險增加了2.25 倍。此外，CagA+Hp 菌株感染與腦動脈粥樣硬化也存在著密切關系。Cremonini 等[9]研究分析了988 例腦梗死患者和1018 例正常對照非腦梗死患者后發(fā)現(xiàn)，Hp 感染與腦梗死有明顯相關性，且在CagA+Hp 菌株感染人群中這種相關性更加突出。 DeBastiani 等[10]研究證實只有CagA+Hp 菌株感染才與腦梗死存在相關性，單純Hp 感染與腦梗死并不具有相關性。 張淼等[11]研究進一步證實，CagA+Hp 菌株感染增加了腦梗死的發(fā)病率，認為CagA+Hp 菌株感染是腦梗死發(fā)生的危險因素之一。 由此可見Hp CagA 抗體與動脈粥樣硬化及其相關性心腦血管疾病的發(fā)生密切相關。

但也有不少學者持相反觀點，認為Hp CagA 與動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展無關。Markus 等[12]研究發(fā)現(xiàn)CagA+Hp 菌株感染患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度與正常對照組無顯著差異，認為Hp CagA 并不是早期動脈粥樣硬化的主要危險因素。 Sch?ttker 等[13]通過對9953例老年患者的5 年隨訪發(fā)現(xiàn)Hp 感染，特別是CagA+Hp菌株感染并不是心血管疾病的危險因素，并不增加冠心病的病死率。 而對494 例患者的觀察發(fā)現(xiàn)，CRP 等炎性指標在Hp CagA 陽性組與對照組中無明顯差異，Hp CagA 陽性并不能預測動脈粥樣硬化的發(fā)生[14]。另一研究發(fā)現(xiàn)Hp CagA 抗體與腹主動脈瘤的發(fā)生無明顯相關性，據(jù)此作者推斷Hp CagA 并未參與主動脈粥樣硬化的形成過程[15]。

2 CagA+Hp 增加動脈粥樣硬化形成的可能機制

2.1 炎癥損傷

目前越來越多的研究提示，慢性炎癥損傷是動脈粥樣硬化斑塊形成的主要病理基礎[13-16]。 慢性Hp 感染，特別是CagA 陽性菌株感染可以增強全身炎性反應，激活各種炎癥細胞和介質(zhì)（如中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-8 等），導致動脈內(nèi)皮細胞損傷，影響內(nèi)皮細胞功能，同時引起平滑肌細胞增殖、微血管痙攣、血栓形成等，最終導致和促進動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。

C 反應蛋白（CRP）是目前研究非常深入的一種炎癥因子，被認為是炎性反應過程中最重要也是最敏感的指標之一。大量的研究已經(jīng)證實血漿CRP 水平與動脈粥樣硬化呈正相關。Pietroiusti 等[17]通過對375 例腦梗死患者和266 例健康對照人群進行研究發(fā)現(xiàn)，CRP 水平在腦梗死患者中明顯高于對照組，且CRP水平在CagA+Hp 菌株患者中明顯高于Hp CagA 陰性菌株患者。 Diomedi 等[18]在對185 例腦梗死患者長期隨訪中同樣發(fā)現(xiàn)，CRP 水平在CagA+Hp 患者血漿中明顯高于Hp CagA 陰性患者，差異有統(tǒng)計學意義，說明慢性Hp 感染可以升高血漿CRP 水平，增加全身非特異性炎癥反應，促進動脈粥樣硬化的形成發(fā)展。

人類軟骨糖蛋白39（human cartilage glycoprotein-39，HCgp-39）是18 糖基水解酶家族的成員之一，分子量約40 kD， 其氨基酸序列的N 末端為Tyr-Lys-Leu（YKL），故又命名為YKL-40。 YKL-40 在不同類型動脈粥樣硬化患者中均可升高，并且獨立地與動脈病變進展相關，甚至可以預測動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。Wu 等[19]研究發(fā)現(xiàn)Hp 感染，特別是CagA+Hp 菌株感染患者中血清YKL-40 水平與對照組相比顯著升高，并且臨床癥狀更加嚴重。 給予正規(guī)抗幽門螺桿菌方案治療后，血清YKL-40 水平下降，斑塊變得更加穩(wěn)定。因此，推測CagA+Hp 菌株感染患者血清YKL-40水平升高，可能是其促進動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要機制之一。

2.2 血脂代謝紊亂

目前研究顯示Hp 感染可以增高血脂水平，提示Hp 感染可能導致血脂代謝紊亂，從而進一步促進動脈粥樣硬化的發(fā)生。 Papamichael 等[20]研究發(fā)現(xiàn)Hp 感染可以導致血中總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）增高，Hp 感染與血脂代謝障礙密切相關，而且血清Hp 抗體陽性的患者中血脂水平明顯高于Hp 抗體陰性患者。 Chimivnti 等[21]也曾報道Hp 感染不僅可以升高TC、LDL 水平，而且還會導致Lp（a）水平的升高。 國內(nèi)石俊華等[22]研究還發(fā)現(xiàn)，TG、TC 水平在CagA+Hp 組中均明顯高于Hp CagA 陰性組。Majka等[23]發(fā)現(xiàn)患者在接受抗Hp 治療后TC、LDL 均明顯下降，而且CagA 陽性組患者較對照組下降更為明顯。Hp 感染，特別是CagA 陽性菌株感染患者可能通過影響血脂代謝從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)展，其可能機制是Hp 感染后，通過介導細胞因子（特別是腫瘤壞死因子），導致血清中TC、TG、LDL、Lp（a）水平升高。此外，研究還發(fā)現(xiàn)慢性Hp 感染可以降低體內(nèi)抗氧化酶數(shù)量，進而導致脂質(zhì)過氧化，這可能也是Hp 感染導致動脈粥樣硬化的機制之一。

人血清對氧磷酯酶-1（PON-1）是高密度脂蛋白（HDL）顆粒中的一種抗氧化酶。 近幾年研究發(fā)現(xiàn)，PON-1 通過參與氧化磷脂的降解抑制LDL 氧化，是HDL 阻止LDL 氧化，行使抗動脈粥樣硬化功能的關鍵酶。 同時研究還發(fā)現(xiàn)，PON-1 的濃度和活性與動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關系，通過檢測PON-1 的基因多態(tài)性，可為動脈粥樣硬化疾病的預防提供線索。Mete 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，CagA+Hp菌株感染患者PON-1 濃度較Hp CagA 陰性菌株感染及正常對照組均顯著下降。 因此認為，CagA+Hp 菌株感染患者通過降低PON-1 濃度及活性，減弱阻止LDL 氧化的功能，從而導致動脈粥樣硬化的發(fā)生。

2.3 免疫反應

熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）在哺乳動物中廣泛存在，由大約24 種不同分子量的蛋白質(zhì)組成，是一種保護性蛋白。HSP 不僅能夠保護基本生理過程中不可或缺的蛋白，還會分解受損蛋白，回收合成蛋白的原材料，維持細胞內(nèi)的生理化過程平穩(wěn)運行。 研究已經(jīng)證明抗HSP60/65 是動脈粥樣硬化的危險因素。 Hp 感染后產(chǎn)生的細菌HSP 與動脈粥樣硬化患者產(chǎn)生的HSP65 具有高度同源性。 Hp 感染患者血中抗HSP 抗體明顯高于Hp 感染陰性患者，抗HSP 抗體與動脈內(nèi)皮細胞表面的HSP65 發(fā)生交叉反應，進而激活補體，誘發(fā)毒性效應，損傷內(nèi)皮細胞，最終導致動脈粥樣硬化的發(fā)生。Mayr 等[25]研究已經(jīng)證實，Hp 感染伴頸動脈粥樣硬化患者中血清抗HSP 抗體水平明顯升高，且在CagA 陽性組升高更加明顯。 Lenzi 等[26]在關于冠心病患者中的研究中同樣發(fā)現(xiàn)CagA 抗體水平與HSP 抗體水平密切相關，顯著高于對照組。 因此可以認為HSP 參與Hp 感染致動脈粥樣硬化的發(fā)生過程中。

Franceschi 等[27]通過免疫組織化學方法檢測發(fā)現(xiàn)，機體針對CagA 抗原產(chǎn)生的抗體除了能與已經(jīng)發(fā)生粥樣硬化動脈組織中的內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞及成纖維細胞表面抗原發(fā)生反應，還能與正常臍靜脈組織中相應細胞表面抗原發(fā)生交叉反應。 同時該實驗還發(fā)現(xiàn)，能與CagA 抗體發(fā)生交叉反應的是兩種分子量為160 kD 和180 kD 的分子，而并非分子量為120 kD 的CagA 抗原，因此可以推測兩者之間似乎存在分子模擬（Moleculemimicry）現(xiàn)象。機體在感染了Hp CagA 陽性菌株后，刺激血中產(chǎn)生CagA 抗體，動脈內(nèi)皮細胞受損后，暴露的抗原與血中的CagA 抗體結合發(fā)生交叉免疫反應，引起血管損傷，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生。 同時動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、 成纖維細胞等繼續(xù)與CagA 抗體發(fā)生免疫反應，加劇斑塊內(nèi)的炎癥反應，從而影響斑塊的穩(wěn)定性。

2.4 幽門螺桿菌感染的直接作用

Ameriso 等[28]在38 例TIA 或腦卒中患者中實施頸動脈內(nèi)膜剝脫術，應用PCR 技術在20 例患者中檢測到了Hp 的DNA， 而且在19 例中還發(fā)現(xiàn)細胞間黏附分子-1（inter-cellular adhesion molecule，ICAM-1）過表達現(xiàn)象，推測Hp 感染可以直接作用于動脈粥樣硬化病變過程中。 ICAM-1 不僅可以增加單核細胞黏附在內(nèi)皮細胞上的數(shù)量，增強單核細胞黏附、遷移功能，還能促進激活單核細胞與T 淋巴細胞，并增加細胞間的相互作用。遷入動脈內(nèi)膜下的單核細胞被激活為巨噬細胞，然后吞噬氧化修飾的LDL 后轉變?yōu)榕菽毎罱K參與形成動脈粥樣斑塊。Hp 感染還可以通過直接加速血管內(nèi)皮細胞或平滑肌細胞的增殖而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生。 Arias 等[29]在頸動脈粥樣硬化斑塊中還檢測出了CagA-DNA 的存在，推測CagA陽性菌株在動脈粥樣硬化的形成發(fā)展中發(fā)揮了更加重要的作用。

綜上所述，CagA+Hp 菌株感染與動脈粥樣硬化性疾病之間的確切關系尚無一致結論，尚待更大規(guī)模的臨床研究來探討二者之間的關系，從而為CagA+Hp菌株感染患者的動脈粥樣硬化的防治提供更加可靠的理論依據(jù)。

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