胃鉍鎂聯合標準三聯療法根除幽門螺旋桿菌的療效觀察

張靜潔等

[摘要] 目的 觀察胃鉍鎂顆粒聯合標準三聯療法根除幽門螺旋桿菌（Hp）的臨床療效。 方法 選擇2012年12月～2014年10月包頭醫學院第二附屬醫院經13C-尿素呼氣試驗確診的424例Hp感染患者為研究對象，并將其分為觀察組（220例）和對照組（204例）。觀察組給予胃鉍鎂顆粒及三聯療法（埃索美拉唑、克拉霉素、阿莫西林）10 d，并繼續服用胃鉍鎂顆粒及埃索美拉唑至1個月；對照組給予三聯療法，療程同觀察組。停藥后4周復查13C-尿素呼氣試驗，回顧性分析比較兩組Hp根除效果及不良反應發生率。 結果 觀察組Hp根除率（91.8%）高于對照組（78.4%），差異有統計學意義（P < 0.05）。觀察組和對照組的不良反應發生率分別為12.7%、13.7%，差異無統計學意義（P > 0.05），兩組均未見嚴重不良反應。 結論 胃鉍鎂四聯療法對于根治幽門螺旋桿菌效果更突出，優于標準三聯療法，且安全性接近，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 幽門螺旋桿菌；胃鉍鎂顆粒；四聯療法；三聯療法

[中圖分類號] R573 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）05（c）-0136-04

[Abstract] Objective To observe curative effect of Compound Bismuth and Magnesium Granules combined with standard triple therapy in eradication of Helicobacter pylori （Hp）. Methods 424 Hp infected patients confirmed by 13C-urea breath test in the Second Affiliated Hospital of Baotou Medical College from December 2012 to October 2014 were selected as study objects， and they were divided into observation group （n = 220） and control group （n = 204）. The observation group was given Compound Bismuth and Magnesium Granules and triple therapy （Esomeprazole， Clarithromycin， Amoxicillin） for 10 d， and then they were given Compound Bismuth and Magnesium Granules and Esomeprazole until one month. The control group was given triple therapy for the same treatment course as the observation group. After treatment for 4 weeks， all of the patients were reviewed by 13C-urea breath test. The Hp eradication rate and the incidence of ADR were compared between 2 groups by retrospective analysis. Results The Hp eradication rate of the observation group （91.8%） was higher than that of control group （78.4%）， with a statistical significance （P < 0.05）. The incidence of ADR of the observation group and the control group was 12.7% and 13.7% respectively， with no statistical significance （P > 0.05）， serious ADR were rarely seen in the two groups. Conclusion Compared with standard triple therapy， Compound Bismuth and Magnesium Granules quadruple therapy has similar security but higher efficacy of Hp eradication. So， it is worthy of clinical promotion.

[Key words] Helicobacter pylori； Compound Bismuth and Magnesium Granules； Quadruple therapy； Triple therapy

幽門螺旋桿菌（Hp）是一種微需氧的革蘭陰性螺旋菌，相關研究表明[1]，Hp與消化性潰瘍、胃癌、慢性胃炎、胃黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤等疾病存在著緊密的相關性，甚至可導致不明原因的缺鐵性貧血、特發性血小板減少性紫癜、慢性蕁麻疹、糖尿病等。臨床主要采用含質子泵抑制劑（PPI）三聯療法治療，然而近年來隨著耐藥性的上升，使用藥物是否不斷增加和藥物的副作用影響值得研究與探討。本研究回顧性總結包頭醫學院第二附屬醫院（以下簡稱“我院”）消化科經13C-尿素呼氣試驗確診的424例Hp感染患者的Hp根治方案，對比不同方案的療效及藥物副作用，以便于尋找根除Hp的最佳方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年12月～2014年10月到我院進行治療的患者424例，其中男208例，女216例，平均年齡（41.2±4.3）歲，將其分為觀察組和對照組。觀察組220例，男96例，女124例；平均年齡（40.8±6.2）歲。對照組204例，男112例，女92例；平均年齡（43.8±1.6）歲。兩組性別、年齡等資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 入選及排除標準

入選標準：經13C-尿素呼氣試驗確診為Hp感染的患者，且所有患者均為初次接受根除Hp治療，檢查前30 d內患者未服用非甾體抗炎藥、鉍劑、質子泵抑制劑或抗菌藥物[2]。排除標準：①檢測前30 d內服用過非甾體抗炎藥、PPI、抗菌藥物及鉍劑等藥物；②并發消化道出血、惡性腫瘤；③有嚴重心、肺、肝、腎、腦疾病；④妊娠或哺乳期婦女；⑤對所觀察的藥物過敏者。

1.3 治療方法

觀察組給予胃鉍鎂顆粒[弘美制藥（中國）有限公司，國藥準字H20045610]1袋/次，3次/d；同時給予三聯療法埃索美拉唑（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字：H20046379）20 mg、克拉霉素（安康北醫大制藥股份有限公司，國藥準字：H19990261）0.5 g、阿莫西林（四川制藥制劑有限公司，國藥準字：H20083614）1.0 g，2次/d；用藥10 d后，停止服用阿莫西林及克拉霉素，繼續服用胃鉍鎂顆粒及埃索美拉唑至1個月。對照組給予三聯療法，用法用量及療程同觀察組。其中阿莫西林及克拉霉素囑患者飯后半小時服藥，以減輕患者服藥后腹部不適癥狀。

1.4 療效評價標準

患者停服所有治療藥物4周后進行13C-尿素呼氣試驗，陰性者判斷為根除，陽性者為未根除。

1.5 統計學方法

數據采取SPSS 17.0軟件進行數據處理，計數資料組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組Hp根除結果比較

觀察組Hp根除率為91.8%，對照組為78.4%，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 不良反應

治療期間可能與藥物治療有關的不良反應有：觀察組28例患者發生不良反應：腹脹6例、腹瀉12例、黑便5例、口苦3例、皮疹1例、發熱1例；對照組28例患者發生不良反應：腹脹12例、口苦8例、皮疹3例、惡心4例、頭暈1例。觀察組和對照組的不良反應發生率分別為12.7%和13.7%，兩組比較差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組不良反應均較輕微，均未見嚴重不良反應發生。

3 討論

Hp是一種單極、多鞭毛、螺旋形彎曲的細菌，在胃黏膜上皮細胞表面常呈典型的螺旋狀或弧形。自1983年發現Hp，這種革蘭染色陰性微需氧螺旋桿菌已被廣泛研究，人類是其唯一宿主[3-5]。Hp是胃癌發生、發展中的一個危險因素，世界衛生組織已將Hp感染列入1類致癌因子[6]。流行病學調查發現消化道疾病以慢性胃炎和消化性潰瘍最為多見[7]。Hp感染可導致3種不同類型的慢性胃炎：淺表性胃炎、彌漫性胃竇炎、多灶萎縮性胃炎[8]。目前Hp對胃黏膜損傷機制尚未完全明了。研究認為其致病機制包括Hp的定植、毒素引起的胃黏膜損傷、宿主免疫應答介導的胃黏膜損傷以及Hp感染后胃泌素和生長抑素調節失衡所致的胃酸分泌異常等。關于Hp在潰瘍形成中的致病機制主要有以下4種學說[9]：①“漏屋頂學說”：即“無酸無潰瘍”，抑制胃酸只能獲得短期的療效，根除Hp后黏膜修復（修好屋頂）才能達到治愈潰瘍病的目的。②“胃泌素-胃酸學說”：即Hp形成的“氨云”可使胃竇部pH值增高，胃泌素反饋性增加而導致胃酸分泌增加，在十二指腸潰瘍的形成中起重要作用。③胃上皮化生學說：Hp通過定植于十二指腸內的胃化生上皮，引起黏膜損傷并導致十二指腸潰瘍形成。④介質沖洗學說：Hp感染可以導致多種炎性介質失訪，炎性介質在胃排空時到達十二指腸而致潰瘍發生。同時，Hp感染還能增加上消化道出血和潰瘍穿孔。一些所謂難治性潰瘍患者在成功根除Hp之后其潰瘍得以愈合，根除Hp也能減少潰瘍復發[10]，并有助于有效預防再出血的發生。《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》將Hp陽性的慢性胃炎伴消化不良癥狀者、慢性胃炎伴胃黏膜萎縮、靡爛列為推薦根除Hp治療，將消化性潰瘍列為強烈推薦根除Hp治療[11]。

在根除Hp過程中，一直存在著療程和用藥方式上的爭議，目前，國內外Hp根除治療大多采用PPI和/或鉍劑聯合兩種抗生素的三聯或四聯療法，常用的抗生素包括克拉霉素、阿莫西林、左氧氟沙星、呋喃唑酮、甲硝唑等。埃索美拉唑、阿莫西林及克拉霉素是三聯療法治療中常用的藥物。然而，在廣泛根除Hp治療的同時，Hp對抗生素產生的耐藥率不斷升高[12]，導致根除率逐漸下降[13-14]。

本研究選用埃索美拉唑、阿莫西林、克拉霉素及胃鉍鎂作為根除Hp的基本藥物。PPI是胃酸相關性疾病首選藥物[15]，埃索美拉唑作為新型PPI，它是奧美拉唑的左旋異構體，能夠對胃黏膜細胞壁、分泌小管產生作用，從而抑制H+-K+-ATP酶及胃酸分泌，其藥物的生物利用度較高、肝臟清除率較低，標準治療劑量的埃索美拉唑可使得胃內環境的pH值持續升高，時間明顯延長，抑制胃酸分泌的藥理功能更為強大和持久，具有持久的抑酸作用[16]。阿莫西林是根治Hp唯一的β-內酰胺類藥物，在胃內酸性條件下能保持穩定的抗菌活性，通過阻礙細菌細胞壁合成而發揮其殺菌作用[17]。克拉霉素具有穩定酸性，能阻斷細胞核蛋白50S亞基的聯結，可對細菌細胞核酸產生作用，并對蛋白質的合成進行抑制[18]。

本研究選用的胃鉍鎂顆粒為復方制劑，含鋁酸鉍、重質碳酸鎂、碳酸氫鈉、甘草浸膏粉、弗郎鼠李皮、茴香粉、蘆薈、石菖蒲。鋁酸鉍可在潰瘍表面形成保護膜，促進潰瘍的愈合，并具有殺滅Hp作用；碳酸氫鈉、重質碳酸鎂可中和胃酸（抗酸）；茴香能降低胃的張力，隨后又刺激使其蠕動正常化，縮短排空時間，增進腸張力及蠕動，促進氣體的排出，有減輕胃腸脹氣、鎮痛的作用[19]；蘆薈具有預防和治療胃潰瘍的作用，并能抑制潰瘍致病因子胃酸及胃蛋白酶的分泌，還具有增加腸道蠕動、通便的作用[20]；石菖蒲為天南星科多年生草本植物，可促進消化，調節胃腸運動[21]，制止胃腸異常發酵，并能緩解腸管平滑肌痙攣[22]，有健胃的功效；甘草中所含的三萜類（甘草酸類）和黃酮類物質是甘草抗潰瘍的兩大主要活性成分，藥理研究表明，甘草有抗潰瘍、保護潰瘍面、解除平滑肌痙攣、抗炎等多方面作用，甘草中的總黃酮具有解痙、抑制胃酸分泌、降低胃蛋白酶活性、增加胃壁黏液量、促進胃黏膜前列腺素的合成、促進潰瘍愈合、調節胃腸道功能作用[23]，能夠很好地輔助消化性潰瘍的治療[24]。在Hp根除治療過程中，胃鉍鎂可減弱攻擊因子、增強防御因子，能夠保護黏膜、殺滅Hp、中和胃酸、改善胃腸動力。

本研究顯示觀察組四聯療法Hp根除率為91.8%，明顯高于對照組（78.4%），差異有統計學意義（P < 0.05），考慮可能與藥物協同作用有關。在不良反應方面，觀察組28例患者發生不良反應，主要有腹脹、腹瀉、黑便、口苦、皮疹、發熱；對照組28例患者發生不良反應，主要有腹脹、口苦、皮疹、惡心、頭暈等。觀察組和對照組的不良反應發生率分別為12.7%、13.7%，差異無統計學意義（P > 0.05），兩組均未見嚴重不良反應。在標準三聯療法根除Hp的基礎上，加用胃鉍鎂，不但能提高Hp根除率，不良反應亦無明顯升高。

目前隨著Hp根除方案的廣泛應用，耐藥現象呈逐漸增多趨勢，由此而導致使用最廣泛的傳統三聯療法根除率已經下降至不可接受的水平[25]。臨床上采用了加大藥量、延長治療周期等手段，但治療效果依然不明顯。Hp治療和根除方法一直在變化，如三聯療法、四聯療法、序貫療法、同步療法等，因此抗菌藥物越用越多，如序貫療法[26]，實際已使用到三種抗生素，同時使用藥物越來越多，不斷增加藥物不僅有可能增加不良反應，還使治療失敗后抗菌藥物的選擇余地減小。因此，我們應關注根治Hp藥物的相互作用，合理用藥以避免誘導耐藥，提高Hp的根治率。合理選擇抗Hp藥物，尋求更加有效的根除方案成為醫學工作者的首要問題[27-28]。

本研究中含胃鉍鎂四聯方案與標準三聯方案相比，根除Hp療效顯著增加，但安全性接近，適于臨床應用，值得推廣。

[參考文獻]

[1] 樊慧麗，陳玉梅.幽門螺桿菌感染及其相關疾病發病機制的研究進展[J].中國全科醫學，2011，14（6）：577-580.

[2] 靳斌，張雪麗，孔祥云.三聯療法根除幽門螺桿菌給藥方式療效分析[J].醫學綜述，2013，19（17）：3219-3220.

[3] Sugimoto M，Yamaoka Y. Virulence factor genotypes of Heli-cobacter pylori affect cure rates of eradication therapy [J]. Arch Immunol Ther Exp（Warsz），2009，57（1）：45-56.

[4] 李巖，根除幽門螺桿菌臨床意義[J].中國實用內科雜志，2013，33（3）：179-181.

[5] Uemura N，Okamoto S，Yamamoto S，et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer [J]. N Engl J Med，2001，345（11）：784-789.

[6] 貢瑾，徐曉峰，馬建霞，等.幽門螺桿菌感染與胃十二指腸疾病相關性研究的進展[J].臨床軍醫雜志，2012，40（4）：985-987.

[7] 韓遠源.門診患者消化道疾病流行病學調查[J].現代醫院，2013，13（9）：150-151.

[8] 伍穎彬，黃太基.幽門螺旋桿菌感染與胃腸疾病的發病機制及治療概況[J].湖南中醫雜志，2013，29（3）：135-137.

[9] 高文，胡伏蓮.幽門螺桿菌與慢性胃炎和消化性潰瘍[J].內科急危重癥雜志，2012，18（5）：257.

[10] 胡伏蓮.消化性潰瘍發病機理和治療新理念[J].醫學與哲學：臨床決策論壇版，2010，31（5）：13-15.

[11] 劉文忠，謝勇，成虹，等.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J].現代消化及介入診療，2012，17（6）：358-363.

[12] 中華醫學會消化病學分會幽門螺桿菌學組/全國幽門螺桿菌科研協作組，成虹，胡伏蓮，等.中國幽門螺桿菌耐藥狀況以及耐藥對治療的影響——全國多中心臨床研究[J].胃腸病學，2007，12（9）：525-530.

[13] Yan X，Zhou L，Song Z，et al. Sequential therapy for helicobacter pylori eradication in adults compared with triple therapy in china：a multiplecenter，Prospective，randomized，controlled trial（abstract）[J]. Helicobacter，2011，16（Suppl 1）：87.

[14] Malfertheiner P，Bazzoli F，Delchier JC，et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium，metronidazole，and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy：a randomised，open-label，non-inferiority，phase 3 trial [J]. Lancet，2011，377（9769）：905-913.

[15] 李榮東.質子泵抑制劑的研究進展[J].兒科藥學雜志，2014，20（4）：61-64.

[16] 姚方.埃索美拉唑在消化性潰瘍病治療中的地位[J].中華消化雜志，2006，26（5）：355-357.

[17] 石柳，邱榮鋒，溫建軍.四聯療法一線治療幽門螺桿菌感染療效研究[J].中國實用醫藥，2012，7（28）：25-26.

[18] Graham DY，Opekun AR，Klein PD. Clarithromycin for the eradication of Helicobacter pylori [J]. J Clin Gastroenterol，1993，16（4）：292-294.

[19] 林楠，賈天柱.小茴香化學成分及藥理作用研究現狀[C].中華中醫藥學會中藥炮制分會2008年學術研討會論文集，2008：154-157.

[20] 孫培.蘆薈的藥理作用研究進展[J].湖北中醫雜志，2012， 34（4）：79-81.

[21] 王睿，費洪新，李曉明，等.石菖蒲的化學成分及藥理作用研究進展[J].中華中醫藥學刊，2013，31（7）：1606-1610.

[22] 王爭，王曙東，侯中華.石菖蒲成分及藥理作用的研究概況[J].中國藥業，2012，21（11）：1-3.

[23] 李青原，金玉姬，黃茜茜，等.甘草及甘草提取物對各系統的作用概述[J].吉林醫藥學院學報，2014，35（2）：139-144.

[24] 田武生.甘草的化學成分和臨床研究概況[J].中醫臨床研究，2012，4（16）：31-32.

[25] 曾志榮，陳旻湖.幽門螺桿菌感染根除治療現狀與進展[J].內科急危重癥雜志，2012，18（5）：267-268.

[26] 萬小勇，楊登元.幽門螺旋桿菌細胞毒素相關蛋白A真核表達載體的構建與表達[J].成都醫學院學報，2013， 8（5）：604-607.

[27] Malfertheiner P，Megraud F，O′Morain CA，et al. Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht IV/Florence Consensus Report [J]. Gut，2012，61（5）：646-664.

[28] Gisbert JP，Morena F. Systematic review and meta-analysis：levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure [J]. Aliment Pharmacol Ther，2006，23（1）：35-44.

（收稿日期：2014-12-05 本文編輯：張瑜杰）