RhoA/ROCK途徑在高血壓發(fā)病機制中的研究進展

盧文等

[摘要] RhoA/Rho激酶（RhoA/ROCK）途徑在許多病理狀態(tài)中起重要作用。RhoA蛋白參與了血管平滑肌張力的調(diào)節(jié)并激活許多下游激酶。ROCK是RhoA的下游激酶之一，ROCK在局部血流和血壓中發(fā)揮各種重要功能。ROCK激活可維持肌球蛋白輕鏈激酶的活性導(dǎo)致肌動蛋白/肌球蛋白的相互作用和平滑肌細(xì)胞的收縮，這一作用獨立于游離胞質(zhì)鈣的水平。本文對RhoA/ROCK與高血壓之間的關(guān)系作一綜述，更好地理解這一通路在高血壓中的作用機制。

[關(guān)鍵詞] RhoA/RO激酶；高血壓；活性氧；血管緊張素 Ⅱ

[中圖分類號] R544.1 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）05（c）-0028-05

[Abstract] RhoA/ROCK pathway plays an important role in many pathological diseases. RhoA participates in the regulation of smooth muscle tone and activates many downstream kinases. ROCK is one of the downstream kinases of RhoA. ROCK is necessary for diverse functions such as local blood flow， arterial/pulmonary blood pressure. ROCK activation permits actin/myosin interactions and smooth muscle cells contraction by maintaining the activity of myosin light-chain kinase， independently of the free cytosolic calcium level. The focus of this review is on the involvement of RhoA/Rho-kinase in hypertension， before exploring the most recent findings regarding this pathway.

[Key words] RhoA/ROCK； Hypertension； ROS； Ang Ⅱ

高血壓是一種多因素疾病，其特征為周圍血管阻力增加且伴隨著平滑肌細(xì)胞肥大和增生。Rho激酶（ROCK）是RhoA/ROCK途徑中研究最廣泛的小G蛋白RhoA的效應(yīng)物。已經(jīng)觀察到在各種心血管疾病包括高血壓中RhoA/ROCK信號存在異常。RhoA/ROCK途徑在平滑肌細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用，包括細(xì)胞收縮、增殖和遷移。RhoA/ROCK信號也與許多因子相互交叉而發(fā)揮作用。本文總結(jié)了RhoA/ROCK通路在高血壓調(diào)節(jié)中至關(guān)重要的作用和此途徑的治療潛力。

1 RhoA/ROCK途徑的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用

Rho家族蛋白可以通過脂質(zhì)化修飾作用錨定于細(xì)胞膜，他們可以在GTP-和GDP結(jié)合狀態(tài)之間循環(huán)[1]。RhoA可以表現(xiàn)出GDP/GTP結(jié)合活性和GTP酶活性雙重活性，在GDP-失活狀態(tài)（GDP-Rho）和GTP-激活狀態(tài)（GTP-Rho）中作為一個分子開關(guān)，使RhoA的活性被循環(huán)調(diào)節(jié)。當(dāng)細(xì)胞被不同的受體激動劑所刺激時，GDP-Rho可通過鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEFs）（功能為刺激GTP轉(zhuǎn)化為GDP）的作用轉(zhuǎn)化為GTP-Rho，之后GTP-Rho通過它的C-末端尾部定向結(jié)合至細(xì)胞膜并與其特異性靶點相互作用。在休眠細(xì)胞，Rho GDP解離抑制劑（Rho GDI）與GDP-Rho結(jié)合并從胞膜釋放GDP-Rho到胞質(zhì)。ROCK是含有N-末端催化激酶結(jié)構(gòu)域的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。它已被確定為的RhoA的下游效應(yīng)因子，介導(dǎo)鈣敏化。RhoA小GTP酶（GTP酶的RAS超家族單體中的Rho亞家族的一員）是各種胞外信號的分子開關(guān)，并且涉及各種生物的細(xì)胞功能，包括收縮、遷移、黏附，細(xì)胞周期進程和基因表達。這些功能是經(jīng)RhoA通過ROCK（Rho的最適作用因子）所調(diào)節(jié)。它存在兩個亞型：ROCKⅠ和ROCKⅡ。ROCK不僅可以由RhoA激活，也可以由花生四烯酸激活，而花生四烯酸又可由血管從平滑肌釋放并響應(yīng)于各種激動劑。

目前已經(jīng)明確許多ROCK的作用靶點，包括肌球蛋白磷酸酶的肌球蛋白結(jié)合亞基（MBS），埃茲蛋白-根蛋白-膜突蛋白（ERM）家族，內(nèi)收蛋白，波形蛋白（中間絲），Na+H+交換體，和LIM激酶，磷酸化絲切蛋白。在這其中，ROCK的一個主要的亞基是肌球蛋白輕鏈磷酸酶（MLCP），它在生理過程中負(fù)責(zé)球蛋白Ⅱ（MLC20）的輕鏈磷酸化。因此，MLCP磷酸被認(rèn)為是ROCK活化的標(biāo)志，ROCK也可以直接磷酸化MLC。鑒于MLCP的滅活與MLC的磷酸化增加有關(guān)，ROCK活化的總的效果與增加的MLC磷酸化一致。當(dāng)被激活時，ROCK可磷酸化MLCP的肌球蛋白結(jié)合亞基（MBS），肌球蛋白的磷酸化或活化使分子與肌動蛋白之間相互作用，導(dǎo)致血管平滑肌收縮。平滑肌細(xì)胞（SMC）的收縮是通過兩個主要機制：Ca2+信號通路和RhoA/ROCK信號通路。RhoA/ROCK可以改變收縮系統(tǒng)的Ca2+的靈敏度[2]，它的活化抑制內(nèi)皮一氧化氮合酶，從而改變一氧化氮（NO）的產(chǎn)生。已經(jīng)在人類和動物研究中證明，這兩個過程受損參與了某些病理狀態(tài)，尤其是高血壓等血管性疾病[3]。這些病程表現(xiàn)出一個共同點：ROCK信號傳導(dǎo)已成為肌動蛋白細(xì)胞骨架的快速和動態(tài)重組的一個主要的控制開關(guān)。

2 RhoA/ROCK途徑抑制劑

RhoA/ROCK途徑在過去的十年中被廣泛研究，但對于此信號傳導(dǎo)級聯(lián)通路許多方面仍不清楚。RhoA在介導(dǎo)細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用，并且與血管張力、炎癥和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)有關(guān)，抑制此途徑或許具有顯著而深遠的臨床意義。使用最廣泛的抑制劑是吡啶衍生物——Y27632，它可以競爭ROCK的ATP結(jié)合位點，從而抑制激酶活性。因此，它可以防止MYPT-1的磷酸化，并抑制平滑肌收縮。Y27632通過載體易化擴散機制轉(zhuǎn)運到細(xì)胞內(nèi)，使得細(xì)胞內(nèi)外化合物濃度相同。Y27632對ROCK亞型沒有特異性，可同時抑制ROCKⅠ和ROCKⅡ。Y27632是抑制Rho激酶合適的選擇，且對PKC、PKA及MLCK的抑制作用很低，是分析ROCK參與在正常和病理狀態(tài)下的心血管過程的一個重要的藥理工具。另一個抑制劑法舒地爾來源于異喹啉衍生物的化合物，顯示出了類似的ROCK抑制作用，其抑制機制也是競爭ATP結(jié)合激酶。相比較Y27632，法舒地爾也發(fā)揮了PKA及PKC抑制作用，其半抑制率（IC50，分別為5 μmol/L和37 μmol/L）比ROCK（IC50為1 μmol/L）高5～30倍。羥基法舒是法舒地爾的口服給藥后的主要活性代謝物，對ROCK有一個更特異性的抑制效果（IC50為0.7 μmol/L）。這兩者是最廣泛用于實驗的是兩個非選擇性抑制劑，但這些抑制劑不能區(qū)分ROCK亞型。由于缺乏特異性的藥理學(xué)抑制劑，ROCK在血管中的確切作用的研究被極大地限制了。然而，ROCK的抑制劑也已經(jīng)極大地促使對血管疾病的改變機制了解，并且有助于探討其治療意義。許多研究表明ROCK抑制劑Y-27632和法舒地爾，可能是治療高血壓和動脈粥樣硬化以及其他的心血管疾病的潛在的藥物。最近，一種新的和有效的選擇性ROCK抑制劑SAR407899，被證明其效果優(yōu)于法舒地爾和Y-27632，是一種有前途的抗高血壓藥物。然而，對高血壓的臨床治療仍需要更深入的研究。

3 RhoA/ROCK途徑在高血壓實驗動物模型中的作用

高血壓是最常見的心血管疾病之一，其特點是血管張力改變和血管收縮增強最終導(dǎo)致高血壓[4]。高血壓伴隨著增殖，血管平滑肌細(xì)胞的遷移，并改變動脈壁的炎癥水平，它們共同構(gòu)成了血管重塑過程。RhoA/ROCK通路參與高血壓的發(fā)展[5]。研究表明，ROCK通路在自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）和高血壓患者中表達增加[6-7]。ROCK途徑在動脈血壓的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。ROCK信號在高血壓中的作用于1997年被首次發(fā)現(xiàn)。這個發(fā)現(xiàn)報道了ROCK抑制劑可以減少三種實驗高血壓模型的動脈血壓水平。此外，ROCK還可以通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接作用調(diào)節(jié)血液流動或負(fù)性調(diào)節(jié)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達和活性間接影響血壓。Y27632可通過阻斷ROCK的活性降低SHR的去氧乙酸酯（DOCA）/鹽性以及腎性高血壓大鼠的血壓，而ROCK抑制劑處理正常血壓的大鼠只會導(dǎo)致一個較小的短暫的血壓下降。同樣，口服法舒地爾可以顯著降低SHR的血壓。另外，有些研究分離了高血壓動物的血管片段，確定了RhoA在高血壓中存在活性改變，這提示在高血壓的病理過程中RhoA活性增加會導(dǎo)致ROCK的功能增強。在SHR和血壓正常的大鼠腸系膜動脈和腦動脈中，用Y27632處理后，血管舒張情況顯著高于SHR的動脈。這種作用也在DOCA鹽處理的大鼠中得到證實。在用L-NAME（NO合酶抑制劑）處理的動物中，GTP結(jié)合型RhoA的活性在大鼠血管明顯增強，而口服Y27632可以顯著降低血壓。同樣，在中風(fēng)傾向的SHR，DOCA/鹽處理性高血壓大鼠也發(fā)現(xiàn)了RhoA活性升高的證據(jù)。RhoA蛋白表達水平的分析顯示RhoA在高血壓的狀態(tài)下表達是增加的，盡管在有些研究[8]中并沒有顯示RhoA/ROCK途徑的蛋白表達有顯著差異。Y27632應(yīng)用于SHR和L-NAME高血壓大鼠可以降低血壓并衰減增強的交感神經(jīng)活性。另外，在高血壓大鼠的腦干膜結(jié)合的RhoA和Rho-kinase活性也是增加的。

4 RhoA/ROCK途徑在臨床高血壓中的作用

增強的ROCK活性在臨床高血壓中也有報道。前臂血流測定顯示，在高血壓患者中，靜息前臂血管阻力比正常血壓者較高。法舒地爾可增加前臂血流分級動脈灌注，且這種血管阻力的降低在高血壓患者表現(xiàn)更加明顯。用硝普鈉代替法舒地爾，這種血管擴張反應(yīng)在兩組沒有顯著差異。這產(chǎn)生一個結(jié)論：RhoA/ROCK活性的增加參與了臨床高血壓的血管阻力增加。此外，心衰患者動脈內(nèi)灌注法舒地爾可降低血管阻力前臂并增加前臂血流。在吸煙者（心血管疾病高風(fēng)險因素）中研究發(fā)現(xiàn)，其前臂的RhoA和ROCK活性升高。另有研究認(rèn)為RhoA/ROCK途徑在高血壓中的作用可能與基因相關(guān)[9]。ROCK多態(tài)性可能參與控制血壓。

5 RhoA/ROCK途徑與活性氧

另一個在高血壓中與RhoA和ROCK的活化相關(guān)聯(lián)的上游分子事件是活性氧（ROS）的形成。有研究發(fā)現(xiàn)ROS可以誘導(dǎo)大鼠主動脈的收縮性，且Y27632可降低其收縮性，說明RhoA/ROCK可以被ROS激活。事實上，活性氧增加了活化型的RhoA的表達。空氣污染是已知能導(dǎo)致高血壓的環(huán)境因素。最近的一項研究提示大鼠暴露于空氣污染聯(lián)合血管緊張素（AngⅡ）輸注會導(dǎo)致血壓增加，并伴隨著ROS介導(dǎo)的ROCK活性增加和MYPT-1的磷酸化[10]。

6 RhoA/ROCK途徑與血管功能障礙

全身血管阻力增加是人類和實驗性高血壓的原因。阻力小動脈收縮力增強和血管重塑可能是由鈣通道的敏感性增強（由RhoA/ROCK通路介導(dǎo)）所介導(dǎo)。平滑肌收縮和舒張之間的動態(tài)平衡是維持多種生物學(xué)功能的關(guān)鍵因素，這個動態(tài)過程的中斷可以導(dǎo)致各種病癥。血管平滑肌張力在調(diào)節(jié)血壓和血流中起了根本性的作用。ROCK途徑參與了血管平滑肌收縮的過程。平滑肌鈣離子的敏感性反映MLCP的活性與肌球蛋白輕鏈激酶的比率，最終導(dǎo)致血管平滑肌收縮或舒張。一項體內(nèi)研究表明，內(nèi)源性加壓系統(tǒng)（RAS和SNS）可增加鈣增敏作用[11]，此途徑通過RhoA/ROCK通路介導(dǎo)。Rho-GEFs是Rho蛋白的重要調(diào)節(jié)信號，有研究表明RhoA-GEFs在大鼠動脈的表達水平顯著高于在心肌、骨骼肌和腦組織的表達水平[10]。血管平滑肌細(xì)胞不同于心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞不產(chǎn)生終末分化。因此，它們保留了從靜態(tài)細(xì)胞切換到增殖細(xì)胞，從靜止細(xì)胞到遷移細(xì)胞，從收縮細(xì)胞到合成細(xì)胞的能力[11]。所有這些過程都受到Rho依賴性機制調(diào)節(jié)，此機制涉及到眾多上游信號和下游不同信號的控制[13]。

NO的生物利用度減少可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，這可能是由于eNOS的表達降低，eNOS的激活或氧化應(yīng)激引起的NO失活引起。越來越多的證據(jù)表明的eNOS的表達和活性受到RhoA/ROCK途徑的調(diào)節(jié)[13-15]。例如，激活的RhoA/ROCK途徑顯著抑制profilin1轉(zhuǎn)基因高血壓小鼠的腸系膜動脈內(nèi)皮NO合酶的表達和磷酸化（Ser1177）。ROCK抑制劑或他汀類藥物（抑制RhoA的活性）可以增加伴有血管疾病的動物和人的eNOS的mRNA的半衰期并上調(diào)eNOS的表達。RhoA/ROCK信號通路可以直接抑制內(nèi)皮產(chǎn)生NO[14]。ROS也可通過激活Rho/ROCK途徑誘導(dǎo)血管收縮[15]。在病理血管內(nèi)皮層， 內(nèi)皮細(xì)胞源性血管收縮因子（EDCF）可以競爭EDRF，隨后誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞層RhoA/ROCK途徑的活化，導(dǎo)致血管收縮活性增強。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，ROCK抑制劑法舒地爾可降低動脈灌注血壓，且這種降低程度在高血壓患者中比在正常血壓患者中明顯，表明ROCK可能參與了高血壓患者中乙酰膽堿誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性收縮[16]。在SHR的頸動脈，抑制ROCK可引起乙酰膽堿（Ach）劑量依賴性降低的內(nèi)皮依賴性收縮。此外，Ach誘導(dǎo)的SHR和Wistar Kyoto大鼠主動脈收縮可以被ROCK抑制劑[無論Y27632或HA1077（法舒地爾）]所拮抗[16]。另外，RhoA-ROCK途徑介導(dǎo)了高血壓中內(nèi)源性過氧化物依賴性的增強的血管收縮活性[17]，表明抑制ROCK可以減少EDCF介導(dǎo)的反應(yīng)，這有助于降低血管疾病的動脈血壓。

7 RhoA/ROCK途徑與AngⅡ

AngⅡ影響許多類型細(xì)胞功能，并在很大程度上通過氧化還原敏感性途徑調(diào)控許多器官系統(tǒng)。在血管系統(tǒng)中，AngⅡ是有效的血管收縮劑并促進炎癥肥大和纖維化，這在心血管疾病如高血壓的血管損傷和重塑中非常重要。AngⅡ和其受體ATI受體可能是RhoA/ROCK的上游信號分子。相比正常血壓的大鼠，Y27632在AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓大鼠中其舒張動脈的能力更高。特異性阻斷AT1受體可阻止不同類型的實驗性高血壓大鼠模型RhoA和ROCK活性的上調(diào)[18]。AngⅡ通過Noxs家族（包括Nox1、Nox2、Nox4和Nox5）調(diào)節(jié)血管細(xì)胞生成活性氧。Noxs的激活導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生，這反過來又影響AngⅡ的下游信號指標(biāo)，包括RhoA/ROCK[19-20]。這些氧化還原敏感性路的激活調(diào)節(jié)血管細(xì)胞的生長、炎癥和收縮，從而導(dǎo)致高血壓。RhoA和其下游靶點ROCK的激活日益被視為AngⅡ誘導(dǎo)血管收縮的重要機制，并參與高血壓的病理生理機制[21-22]。RhoA/ROCK也影響血管平滑肌細(xì)的遷移，這個過程是氧化還原敏感性的，因為夾竹桃麻素，抑制氮氧化物的活性和活性氧的產(chǎn)生，可以阻斷AngⅡ刺激的效果。在腎血管，α2腎上腺素受體可能使腎血管響應(yīng)于AngⅡ，從而影響血管阻力，這涉及到RhoA/ROCK，活性氧和Nox2，因為Ang Ⅱ的作用可被Y27632所衰減[23]。AngⅡ也可通過RhoA/ROCK途徑抑制肌球蛋白輕鏈磷酸酶活性，增加鈣離子的敏感性而誘導(dǎo)血管收縮。RhoA也可以調(diào)節(jié)AngⅡ誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞微粒的釋放[24]。在培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞和AngⅡ輸注的大鼠中的研究表明，法舒地爾和夾竹桃麻素（分別為ROCK和Nox的抑制劑）可使微粒的形成過程變“遲鈍”[25]。這些過程提示AngⅡ參與介導(dǎo)了內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷。Rho蛋白在血管的多樣性和高水平表達可能在血管平滑肌功能調(diào)節(jié)中起重要作用。例如，Rho蛋白的活性依賴于Rho交換因子（Rho-GEFs），而Arhgef1、Arhgef11是RhoA-GEFs的一部分。在主動脈、肺動脈和腸系膜動脈三種動脈中，Arhgef1參與維持RhoA的活性和AngⅡ誘導(dǎo)的ATR1介導(dǎo)的收縮過程，而Arhgef11參與了AngⅡ誘導(dǎo)的RhoA活化的早期階段。另外，ROCK抑制劑降低基礎(chǔ)血管張力，減輕G蛋白偶聯(lián)受體激動劑，如AngⅡ誘發(fā)的血管平滑肌收縮。雖然有很多證據(jù)表明對RhoA/ROCK在AngⅡ中的作用，但是關(guān)于AngⅡ如何通過這個途徑發(fā)揮細(xì)胞特異性作用的研究仍然很有限，需要更進一步的研究來闡明。

8 展望

由于越來越多的研究提示，RhoA/ROCK途徑在高血壓中病理機制中的作用不可否認(rèn)，ROCK是一個重要的治療靶點。RhoA/ROCK途徑各個靶點的特異性強效藥理學(xué)調(diào)節(jié)劑對高血壓的干預(yù)治療非常重要。總而言之，高血壓和RhoA/ROCK途徑上調(diào)密切相關(guān)。RhoA/ROCK通路上調(diào)導(dǎo)致MLCP和eNOS受到抑制，從而使MLCK活性增加。這兩起事件促進了血管收縮，并加重高血壓發(fā)展。然而，對 RhoA/ROCK活化的確切作用過程以及它的失調(diào)引起的后果需要更進一步的研究，以便于更好地理解這個途徑在高血壓中的作用機制。

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（收稿日期：2015-01-15 本文編輯：蘇 暢）