性別、吸煙狀態及病理類型對肺癌患者化學治療和手術預后的影響

鐘文昭 李巍 黃劭洪 廖日強

雖然煙草相關肺癌占肺癌的大部分，但數據提示15%的男性和53%的女性肺癌患者屬終生非吸煙者。自從研究表明表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI)在非小細胞肺癌非吸煙者中的治療反應率高于吸煙者，EGFR-TK區域的活化突變也更常見于非吸煙肺癌 (LCINS)后，LCINS作為一種特殊類型的肺癌被提出并引起廣泛關注[1-3]。LCINS的主要致病人群是女性，雌激素被認為是危險因素。LCINS最常見的病理類型是腺癌，多為周圍型。腺癌和LCINS是EGFR-TKI治療的臨床獲益人群[1]。有研究提示在非選擇性人群中女性肺癌預后比男性好[2-3]。近年，筆者尚未見全面評價肺癌患者的臨床特征對傳統治療反應和預后差異的報道。為此，本研究對性別、吸煙狀態、病理類型各亞組肺癌患者的預后進行了分析，旨在評估性別、吸煙狀態、病理類型對肺癌患者化學治療和手術預后的影響，現報告如下。

對象和方法

一、研究對象

選擇一組連續性5年肺癌患者。所有患者均經病理活組織檢查 (活檢)確診肺癌，臨床分期通過全面檢查評估，化學治療效果由科內討論確定，術后分期由手術組結合病理活組織檢查 (活檢)確定。患者治療方案參照當時最新美國國立綜合癌癥網絡 (NCCN)和中國肺癌臨床指引，根據患者具體情況采用個體化模式。

二、研究方法

1.資料收集和隨訪

在全面收集基線資料的基礎上，每例患者建立隨訪登記表隨訪至研究結束。對于完全切除患者，每半年復查1次胸腹部CT，2年后每年復查1次，囑患者在出現相關癥狀時復診。手術不完全切除患者每3個月復查1次。術后隨訪重點記錄的參數包括復發時間、轉移時間、復發部位、轉移部位、死亡時間或者末次隨訪時間。

2.觀察指標

從性別、吸煙狀態、病理類型3個方面評估不同亞群患者對化學治療毒性、化學治療效果、手術切除情況、術后并發癥、無瘤生存期 (DFS)和總體生存期 (OS)的差異。

三、統計學處理

使用SPSS 13.0統計分析軟件處理數據。連續性資料以表示，分類資料以百分比表示。在患者特征中，無序分類資料的組間比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法;等級資料組間比較采用秩和檢驗;連續性資料組間比較采用t檢驗。生存資料用Kaplan-Meier分析，組間差異用log-rank檢驗評估。雙側檢驗P＜0.05為差異有統計學意義。末次隨訪時患者仍存活判為刪失。

結 果

一、入選病例特征

1.總體特征

本研究共納入616例肺癌患者，年齡在男女間分布比較差異無統計學意義 (P＞0.05);女性以非吸煙腺癌為主，男性以吸煙鱗癌為主 (P＜0.01);男性鱗癌稍多于腺癌，而女性腺癌遠遠超過鱗癌，見表1。286例患者接受肺癌切除術并被納入手術切除情況、術后并發癥和術后生存情況分析。

2.化學治療毒性反應

性別與一線化學治療血液學毒性無關 (P＞0.05);男性一線化學治療非血液學毒性低于女性(P＜0.05);吸煙狀態和化學治療血液學與非血液學毒性均無關 (P均＞0.05)，見表2。

3.化學治療效果評價

本研究中，化學治療2個療程的有效率 (完全緩解率與部分緩解率之和)為32.5%(68/207);性別、吸煙狀態、病理類型均與化學治療效果無關 (P均＞0.05)，見表3。

表1 入選研究的肺癌患者特征

表2 化學治療毒性在肺癌患者性別及吸煙狀態間的差異 例

表3 化學治療療效在肺癌患者性別、吸煙狀態及病理類型間的差異 例

4.手術切除情況

性別、吸煙狀態、病理類型均與手術切除情況無關 (P均＞0.05)，見表4。

表4 手術切除情況在肺癌患者性別、吸煙狀態及病理類型間的差異 例 (%)

5.術后并發癥

男性術后并發癥發生率高于女性 (P＜0.05)，吸煙者術后并發癥發生率高于非吸煙者 (P＜0.05)，病理類型與術后并發癥發生率無關 (P＞0.05)，見表5。

表5 術后并發癥在肺癌患者性別、吸煙狀態及病理類型間的差異 例 (%)

6.預后

6.1 性別、吸煙狀態、病理類型單因素生存分析

腺癌患者的DFS長于非腺癌患者 (P＜0.05);女性、非吸煙、腺癌患者OS比男性、吸煙、非腺癌患者明顯延長 (P均＜0.05)，見表6。

6.2 吸煙狀態和病理類型多因素生存分析

非吸煙腺癌4個亞組的術后總體生存期比較差異有統計學意義，組間兩兩比較示非吸煙腺癌與吸煙非腺癌之間的DFS和OS比較差異均有統計學意義 (P均＜0.05)，見表7。

表6 DFS、OS在肺癌患者性別、吸煙狀態及病理類型間的差異

表7 吸煙狀態和病理類型各亞組肺癌患者的預后比較

討 論

LCINS的主要患病人群是女性。腺癌是LCINS最常見的病理類型，占60%。肺腺癌的發生主要有2條通路，KRAS突變幾乎僅見于吸煙相關肺癌(TALC)，而EGFR突變是LCINS發現的第一個分子指標，性別差異相對次要。LCINS作為一種特殊類型，致病原因仍未闡明，可能遺傳背景發揮更大的作用，EGFR-TKI在該人群的有效率特別高的現象是目前的研究焦點[3-7]。

LCINS和TALC對化學治療有效率差異的相關報道不多，在采用厄洛替尼和化學治療聯合的TRIBUTE臨床試驗中，單用化學治療組未發現吸煙和非吸煙者間的生存率差異[8]。關于LCINS和TALC對EGFR-TKI的治療反應，從吉非替尼到厄洛替尼，從回顧性到前瞻性研究，從ISEL到BR21均提示TKI對LCINS的療效優于TALC。在預后方面，有報道顯示腺癌中非吸煙者預后比吸煙者好[9]。關于性別對預后的影響，有報道示手術女性肺癌生存期高于男性[10]。最近也出現了接受化學治療或者手術的女性腺癌患者預后比男性鱗癌患者好的觀點[11-12]。綜合目前收集到的資料，近年正不斷涌現和以往傳統觀念偏向“腺癌預后相對較差”背道而馳的觀點。

本研究發現，非吸煙女性腺癌和其對立面相比，并未見對傳統治療有不同的反應差異。女性非吸煙肺癌的術后并發癥發生率低于男性，這可能由于吸煙患者呼吸道纖毛運動下降，術后排痰能力降低，肺部并發癥升高。但是從DFS和OS生存分析中發現，腺癌的DFS長于非腺癌;女性、非吸煙、腺癌根治術預后比男性、吸煙、非腺癌好，這種優勢尤其見于非吸煙、腺癌。總體而言，非吸煙、女性、腺癌尤其是非吸煙、腺癌根治術的預后比男性、吸煙、非腺癌好。文獻報道， “腺癌狀態”、“吸煙狀態”和“EGFR突變狀態”三者是EGFRTKI治療反應率獨立的預測因子，LCINS本身就是評估肺癌預后的因素，非吸煙、腺癌患者中除了EGFR突變外，可能存在其他未發現的重要分子通路[4]。

近年來，腺癌的絕對數和相對數都在持續攀升，但非吸煙腺癌這一亞群預后較好的原因仍未完全闡明[13]。既往一般認為，腺癌的預后較差，主要由于腺癌早期侵犯血管和淋巴結，易于發生遠處轉移;其次，腺癌大多數是周圍型，早期無明顯臨床癥狀，一旦出現癥狀，絕大多數失去根治的機會[14]。但本研究提示，非吸煙腺癌的預后較非吸煙非腺癌好，與上述的結論相悖，其詳細的分子機制仍有待進一步研究闡明。

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