不同劑量紫杉醇聯合奧沙利鉑治療Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌療效對比

孫 紅，薛會茹 ，田慧然 ，劉素芳，趙永琴

(1.中國人民解放軍第252醫院，河北 保定 071000;2.河北省安國市醫院，河北 保定 071200;3.河北省蠡縣醫院，河北 保定 071400)

宮頸癌的新輔助化療(NACT)是指在宮頸癌根治術或放射治療(簡稱放療)前進行的化學治療(簡稱化療)。對Ⅰb～Ⅱb期患者而言，NACT能有效縮小瘤體體積，殺滅微轉移病灶，減輕手術負荷或發揮放療增敏作用。目前，NACT中紫杉類藥物聯合鉑類藥物是國際公認的高效宮頸癌化療方案[1]。紫杉醇注射液(TAX)說藥品明書中對初治卵巢癌、初治或繼發性肺癌、結節陽性乳腺癌(或轉移性乳腺癌)的推薦劑量分別為 135，175，175 mg/m2，但對宮頸癌尚無統一推薦用藥劑量。有研究表明[2]，135 mg/m2TAX聯合60 mg/m2順鉑(DDP)3周期化療方案與60 mg/m2TAX聯合60 mg/m2DDP 3周期方案新輔助化療治療Ⅰb～Ⅱa宮頸癌近期總體有效率與3年生存率相當，但前者白細胞減少發生率明顯高于后者。為進一步驗證低劑量TAX聯合鉑類藥物化療方案對局限性晚期宮頸癌患者療效，筆者采用135 mg/m2與90 mg/m2兩種TAX方案聯合第3代鉑類藥物奧沙利鉑(L－OHP)用于Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌的術前化療，并觀察術后2年復發率，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫院2009年至2010年10月收治的擇期手術宮頸癌患者80例。入選標準:宮頸病理檢查確診;國際婦科聯盟(FIGO)臨床分期Ⅰb～Ⅱb期;外生性腫瘤、瘤體最大直徑不小于4 cm;卡氏生活質量評分(KPS評分)70分以上。排除標準:既往接受放療、化療;伴遠處癌轉移病灶、心肝腎功能不全;血液系統疾病;對研究藥物過敏。研究納入患者80例，年齡42～65歲，平均(20.2±7.5)歲;鱗癌33例，腺癌30例，腺鱗癌17例;高分化20例，中分化46例，低分化14例;FIGO分期Ⅰb期16例，Ⅱa期45例，Ⅱb期19例。根據隨機數字表均分為A組和B組，各40例。兩組患者年齡、病理分型、臨床分期等比較，無顯著性差異(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本特征比較

1.2 方法

患者術前化療選擇貴要靜脈或肘正中靜脈行PICC置管全身靜脈化療。A組方案:TAX(梅恩制藥企業有限公司，注冊證號H20090175，規格為每支 30 mg)135 mg/m2，經 0.9%氯化鈉注射液500 mL稀釋后3 h靜脈滴注，第1天;L－OHP(深圳海王藥業有限公司，國藥準字H20031048，規格為每支50 mg)130 mg/m2經5%葡萄糖注射液500 mL稀釋后靜脈滴注，第2天。B組方案:TAX 90 mg/m2經0.9%氯化鈉注射液500 mL稀釋后3 h靜脈滴注，第1天;L－OHP 130 mg/m2經5%葡萄糖注射液500 mL稀釋后靜脈滴注，第2天。兩組均以2周為1個化療周期，連續3個周期。輸注TAX前1 d開始予口服地塞米松處理，每日2次，每次10 mg，連續3 d;輸注TAX前30 min肌肉注射苯海拉明50 mg、靜脈注射西米替丁300 mg。化療期間給予充分水化并利尿處理，出現出現Ⅲ度以上胃腸道反應、骨髓抑制、肝損害等不良反應對癥處理?；熤芷诮Y束2周后視病情擇期行宮頸癌根治術并盆腔淋巴結清掃，術后據組織病理學結果決定是否給予化療。

1.3 評定指標

近期療效評價[3]:術前化療結束2周后，復查MRI，參照實體瘤評價標準(RECIST)判定化療效果。完全緩解(CR)為靶病灶與病理淋巴結消失;部分緩解(PR)為靶病灶體積縮小50%及以上;穩定(SD)為靶病灶體積縮小不足50%或增大不足25%;疾病進展(PD)為靶病灶體積增大超過25%。前兩者合計為總有效，前三者合計為臨床獲益。

化療毒副反應:參照美國國立癌癥研究所NCI－CTCAE 3.0版標準記錄藥物毒副反應。毒副反應級別分為0度(無)、Ⅰ度(輕度反應)、Ⅱ度(中度可耐受)、Ⅲ度(重度不可耐受)、Ⅳ度(威脅患者生命)。

復發率:術后隨訪24個月，術后MRI檢查確認盆腔及周圍淋巴結、鄰近臟器出現腫瘤復發或轉移定義為復發。

1.4 統計學處理

數據處理采用SPSS 19.0軟件，KPS評分用均數±標準差()表示，組間比較采用 t檢驗;毒副反應構成比、復發率等定性數據用 χ2檢驗或fisher精確概率法，療效比較采用Mann－Whitney U秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

化療結束2周后，患者食欲改善，復查MRI盆腔腫塊不同程度縮小，A 組、B 組 KPS評分分別增至(81.5±5.2)分和(80.6±5.7)分，差異無統計學意義(t=0.738，P=0.463)。A 組總有效率略高于B組，兩組總體有效率、臨床獲益率及臨床療效構成無明顯差異(P ＞0.05)。見表 2。

表2 兩組患者化療后近期療效比較[例(%)，n=40]

2.2 藥物毒副反應

B組均為Ⅰ～Ⅱ度毒副反應，無Ⅲ度、Ⅳ度病例;A組有4例出現Ⅲ度胃腸道反應或骨髓抑制，無Ⅳ度病例。A組胃腸道反應、骨髓抑制發生率高于B組，其中中性粒細胞發生率比例明顯高于B組(P ＜0.05)。見表 3。

表3 兩組患者化療期間藥物毒性反應類型及發生率比較[例(%)]

2.3 手術與術后復發率

術前化療結束后2周，除PD患者改行盆腔照射并后裝腔內放療治療，均行廣泛子宮切除術并進行盆腔淋巴結清掃，術中患者宮旁變軟有彈性，膀胱易推離。A組術中發現宮旁浸潤、盆腔淋巴結轉移各1例;B組宮旁浸潤、陰道切緣浸潤、盆腔淋巴結轉移各1例。兩組患者均順利切除病灶，陰道切緣距離病灶1 cm以上。

術后隨訪2年，A組丟失6例，B組丟失5例;可隨訪患者中無死亡病例;A組宮旁復發1例，B組陰道殘端復發1例，兩組復發率(3.10% 比 3.00%)無明顯差異(fisher，P=1.000)。

3 討論

早期宮頸癌行廣泛性全子宮切除并盆腔淋巴結清掃術，術后療效可靠，但對于直徑不小于4 cm或有宮旁浸潤的局部宮頸癌，直接手術難度較大，增加術后并發癥發生幾率，且易復發[4]，而若行放療則會因瘤體過大而影響放療效果，且放療對患者卵巢產生不良影響[5]。在手術之前實施2～3個周期的輔助化療，可縮小瘤體體積、殺滅微轉移灶，提高手術切除的完整性或為無法實施手術患者創造手術機會，減少術后復發，術前化療聯合宮頸癌根治術治療宮頸癌在無瘤生存時間和總生存時間已優于傳統同步放化療組[6]。以鉑類藥為基礎的化療方案物聯合紫杉類藥物是臨床廣為使用的宮頸癌化療方案[7]，臨床強調理想化療方案既能有效控制腫瘤進展，又能減少藥物毒副反應，且不降低患者生存質量，但化療藥物的使用劑量與使用周期在上述方面存在爭議[8]。

L－OHP的抗腫瘤作用機制主要是通過鉑原子與癌細胞靶點DNA鏈上的堿基鉑化加合結合，改變其正常復制模板功能，阻斷DNA復制和轉錄[9]。L－OHP與DNA的結合率比DDP快10倍，胃腸道反應和腎毒性均低于DDP[10]。DDP化療后宮頸癌復發病例使用L－OHP有效率仍可達47%[11]。TAX是從紅豆杉科紅豆屬植物中提取、分離而得的一種抗腫瘤藥物，屬細胞周期特異性藥物，主要作用于微管，與微管蛋白亞基 N－末端第31位氨基酸特異性結合，使微管過穩定化，使腫瘤細胞有絲分裂時不能形成紡錘體，影響細胞分裂，將增殖期的腫瘤細胞阻滯在G和M期，誘導細胞凋亡。目前TAX是非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等腫瘤的化療藥物之一，主要藥物毒性是骨髓抑制和過敏性反應，其中過敏性反應嚴重者可快速發展為過敏性休克[12]。

考慮到TAX的不良反應，國內外專家也在考慮是否能在確?？刂颇[瘤進展的前提下減少腫瘤藥物使用劑量。鐘亞娟等[2]、王麗娟等[8]分別報道，TAX 60 mg/m2聯合順鉑(DDP)60 mg/m23周期術前化療方案與TAX 135 mg/m2聯合順鉑(DDP)60 mg/m2方案對Ⅰb～Ⅱa期乳腺癌患者近期總體有效率(80.0%比83.3% ，84.3% 比 76.9%)相當，但前者白細胞減少發生率(13.3% 比 36.7% ，13.7% 比 32.7%)均明顯降低。鐘亞娟等[2]報道兩種方案根治術后3年生存率(93.3%比96.7%)相當。筆者采用TAX 90 mg/m2聯合化療毒性反應更小的L－OHP作為局部晚期宮頸癌術前化療方案，并與高劑量TAX 135 mg/m2聯合LOHP方案的療效進行比較。結果發現，化療結束2周后，兩組KPS評分、總有效率、臨床獲益率均相近，說明二者近期療效相當。同時，新輔助化療后能否進行手術及術后預后是評估化療效果的重要指標[13]，兩組患者接受根治術患者比例與術后可隨訪者2年內復發比例均接近，據此可推斷二者術后療效相當;此外，低劑量TAX組較高劑量組胃腸道反應和骨髓抑制發生率大幅下降，其中白細胞下降比例差異有統計學意義，說明低劑量TAX聯合L－OHP較高劑量組藥物毒性反應發生率降低，提高了患者耐受性。

綜上所述，TAX 90 mg/m2聯合L－OHP 130 mg/m2方案用于Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌術前化療，與TAX 135 mg/m2聯合L－OHP 130 mg/m2方案相比，近期療效與根治術后2年復發率相當，毒副反應尤其是骨髓抑制發生率明顯下降。但本研究屬單中心、小樣本研究，僅進行了術后2年隨訪觀察，至于低劑量TAX聯合L－OHP化療方案的確切遠期療效有待深入隨訪觀察，以便進一步優化化療方案。

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