近日節律對靶控輸注丙泊酚EC50影響研究

杜健華 王婷 許宜珍 張振忠 卡依沙爾·托乎提 王龍

近日節律對靶控輸注丙泊酚EC50影響研究

杜健華 王婷 許宜珍 張振忠 卡依沙爾·托乎提 王龍

目的 觀察近日節律對靶控輸注丙泊酚意識消失時半數有效濃度（EC50）的影響。方法 選擇全身麻醉下手術患者60例，均分為日間組（D組，10:01～20:00）與夜間組（N組，20:01～10:00）（n=30），按序貫法調節丙泊酚靶濃度，初始血漿靶濃度為2.0μg/mL，每級靶濃度之差為0.5μg/mL，若患者意識消失，則下1患者采用低一級靶濃度，反之，則采用高一級靶濃度。結果 靶控輸注丙泊酚時，日間與夜間EC50值及其95%可信區間分別為2.96（2.85～3.01）μg/mL和2.13（2.02～2.25）μg/mL,夜間EC50值低于日間組（P＜0.05）。結論 近日節律對靶控輸注丙泊酚EC50值有影響，夜間EC50值低于日間EC50值。

近日節律；丙泊酚；半數有效濃度；藥物釋放系統

人體的許多生理活動都呈現一定的節律性，如激素的分泌、神經遞質的傳遞、心血管及胃腸道活動。生理活動的節律性可能會影響藥物的吸收、分布及代謝[1]。丙泊酚靶控輸注（target controlled infusion,TCI）技術由于個體化給藥，可控性好，廣泛應用于臨床麻醉。關于近日節律對丙泊酚TCI時半數有效濃度（fifty percent of effective concentration,EC50）影響尚未見報道，本研究擬探討近日節律對靶控輸注丙泊酚EC50影響，從而為臨床麻醉提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經新疆醫科大學第二附屬醫院倫理委員會同意，所有患者或家屬均簽署知情同意書。選擇全身麻醉下行急診手術患者60例，分為日間組（D組，10:01～20:00）與夜間組（N組，20:01～10:00），每組30例。美國麻醉醫師協會（ASA）分級I～II級，性別不限，年齡18～44歲。排除標準：有嚴重心肺腦疾病、肝腎功能異常、有精神及神經系統疾病、正在使用阿片類或鎮靜催眠類藥物及對試驗所用藥物過敏者、體重指數（BMI）大于30kg/m2。

1.2 麻醉方法 所有患者均未給予術前用藥。入室后常規檢測ECG、NBP、HR、SPO2，同時應用Aspect-2000XP麻醉深度監測儀（Aspect公司，美國）監測腦電雙頻譜指數(Bispectral Index,BIS）值，靜臥5min后值為基礎值。患者入室后開放上肢外周靜脈通路，靜脈輸注乳酸鈉林格氏液5mL/kg。丙泊酚（規格：200 mg/20mL，批號：X14134B，瑞典AstraZeneca公司生產）按序貫法采用Graseby 3500輸液泵（Graseby公司，英國）輸注。2組起始濃度均為2.0μg/mL,待達到預設靶濃度后，若患者意識消失，則下1患者采用低一級靶濃度，反之，則采用高一級靶濃度，靶濃度之間之間相鄰濃度差為0.5μg/mL。患者意識消失標準為：呼之不應、睫毛反射消失、輕拍肩膀無反應。待患者意識消失并腦電雙頻譜指數（BIS）值達60以下時，靜脈注射舒芬太尼（規格：100μg/2mL，批號：1140903，宜昌人福藥業有限公司生產）0.5μg/kg及羅庫溴銨（規格：50mg/5mL，批號：150301，浙江仙琚制約股份有限公司生產）0.8mg/kg后2分鐘行氣管插管。

1.3 監測指標 分別記錄2組患者入室后5min、意識消失時、插管時NBP、HR、SPO2、BIS值。采用概率單位回歸分析法計算意識消失時丙泊酚的EC50及其95%可信區間(95%CI)。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件進行統計分析。計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（n）表示，計數資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者年齡、性別、體質量、ASA分級比較差異均無統計學意義。見表1。

表1 2組患者一般情況與手術麻醉時間比較

2.2 D組丙泊酚EC50及95%可信區間為2.96（2.85～3.01）μg/mL，N組丙泊酚EC50及95%可信區間為2.13（2.02～2.25）μg/mL，N組EC50低于D組丙泊酚

EC50（t=4.632，P＜0.05）。

3 討論

近日節律是人體重要的生理節律，它是以24小時為近似周期的生物節律，主要受下丘腦視交叉上核（SCN）控制。丙泊酚主要通過作用于GABA受體而發揮作用[2]，而在SCN內已經發現了GABA受體[3]。近年發現，近日節律對全麻藥物作用會產生影響。王振恒等[4]研究發現，丙泊酚、羥丁酸鈉及依托咪酯對大鼠的催眠作用均具有時辰依賴性。曾海波等[5]發現，與日間組患者相比，夜間組患者在丙泊酚靶濃度為1.2與2.0μg/mL時，其BIS值較日間組偏低。本研究結果顯示，夜間組患者意識消失時，其EC50值較日間組患者低。

腦電雙頻譜指數（BIS）為監測麻醉鎮靜深度的良好指標，對患者行BIS監測，可以預防靜脈麻醉患者術中知曉發生[6]。一般認為，當BIS值處于40～60之間為鎮靜無知曉狀態，本研究用

BIS進行鎮靜監測，保證了鎮靜深度。參照曾海波[5]方法，并結合本地時差，本研究選擇10:00與20:00為日間與夜間的切換點。本研究采用改良序貫法計算丙泊酚的EC50值，該方法的優點為可由盡量少的病例得出結論，節約時間及人力物力，且結果可靠。結合預實驗結果及參考文獻[5]，本研究初始丙泊酚靶控濃度設置為2.0μg/mL。

本研究結果顯示，使用丙泊酚靶控輸注時，近日節律對其

EC50值有影響，其原因包括具有鎮靜作用的褪黑素夜間分泌增多、肝藥酶活性晝夜差別、GABA受體及活性晝夜差別及其他因素，導致夜間組較日間組患者意識消失時EC50偏低，

綜上所述，近日節律對靶控輸注丙泊酚EC50有影響，夜間患者意識消失時EC50較日間患者值偏低。

[1] 曹獻英.時辰藥理學在臨床用藥中的合理應用[J].中國現代藥物應用，2011,5(5):135-136.

[2] 薛興,范坤,張曉蘭.丙泊酚對大鼠大腦睡眠-覺醒相關核團c-fos蛋白表達的影響[J].臨床麻醉學雜志,2014,3(5):503-506.

[3] Mihara T,Kikuchi T,Kamiya Y,et al.Day or Night Administration of Ketamine and Pentobarbital Differentially Affect Circadian Rhythms of Pineal Melatonin Secretion and Locomotor Activity in Rats[J].Anesth Analg,2012,115(4):805-813.

[4] 王振恒,劉傳飛,張丹丹,等.時辰對丙泊酚、羥丁酸鈉、依托咪酯催眠ED50和LD50的影響[J].徐州醫學院學報，2010,30(2):71-72.

[5] 曾海波,馬俊,袁世熒,等.日間與夜間靶控輸注異丙酚鎮靜效果的比較[J].中華麻醉學雜志,2012,32(1):57-59.

[6] 高文蔚,夏中元,趙博.監測腦電雙頻譜指數預防全麻患者術中知曉的效果：meta分析[J].中華麻醉學雜志,2013,33(6):691-693.

Objective To investigate the effect of circadian rhythm on the fifty percent of effective concentration(EC 50) for propofol by TCI. Methods 60 patients scheduled for surgeries under general anesthesia were divided into 2 groups(n=30 each): day-time group (D group,from 10:01 to 20:00)and night-time group(N group, from 20:01 to 10:00). The initial target plasma concentration of propofol was set at 2.0μg /mL. The target concentration was adjusted by sequential method, the difference between each level was 0.5μg / mL. If the patient lost consciousness, then the next patient with a low-level target concentration ; on the contrary, with a high-level target concentration.Results The EC50 of propofol by TCI was 2.13μg /mL (95%CI 2.02-2.25μg /mL) in night group and 2.96μg /mL(95%CI 2.85-3.01μg /mL) in day group, the EC50 was significantly lower in night group compared with day group.Conclusion Circadian rhythm has influence on EC50 of propofol by TCI, EC50 value was lower in night than during the day time.

Circadian rhythm; Propofol; Half-effective target concentration ; Drug delivery systems

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.34.011

新疆醫科大學科研創新基金 （XJC201351)

新疆 830000 新疆醫科大學第二附屬醫院 （杜健華 王婷 許宜珍 張振忠 卡依沙爾·托乎提 王龍）通訊作者：王龍 E-mail：wanglong654@126.com