合并狼瘡性腎炎的神經精神性狼瘡患者癇性發作的危險因素分析

劉擘 馮敏 付莎 徐安平

臨床研究論著

合并狼瘡性腎炎的神經精神性狼瘡患者癇性發作的危險因素分析

劉擘 馮敏 付莎 徐安平

目的分析合并狼瘡性腎炎(LN)的神經精神性狼瘡(NPSLE)患者癇性發作的危險因素。方法收集115例NPSLE合并LN住院患者的臨床資料，比較癇性發作者和非癇性發作者的臨床特點，包括一般情況、器官受累情況、實驗室檢查及治療，并采用單因素及多因素Logistic回歸進行危險因素分析。結果115例NPSLE合并LN住院患者中，納入癇性發作組53例，非癇性發作組62例。2組患者的NPSLE發病年齡、SLE病程、血清白蛋白、血清總膽固醇、血清甘油三酯、血清LDL-C水平比較差異均有統計學意義(P均<0.05)。多因素Logistic回歸顯示，NPSLE合并LN患者癇性發作的獨立危險因素包括未成年發病(OR=2.976，95%CI：1.044～8.475，P=0.041)、低白蛋白血癥(OR=0.888，95%CI：0.824～0.958，P=0.002)、LDL-C偏高(OR=1.393，95%CI：1.050～1.847，P=0.021)。結論未成年發病是合并LN的NPSLE患者癇性發作的獨立危險因素，血清白蛋白水平越低、血LDL-C水平越高，癇性發作的危險性越高。

系統性紅斑狼瘡；神經精神性狼瘡；狼瘡性腎炎；癇性發作；危險因素

SLE是一種累及全身多個系統的自身免疫性疾病。腎臟和神經系統是SLE較常累及的器官。神經精神性狼瘡(NPSLE)有多種臨床表現，其中癇性發作的發生率為6%～51%[1]。由于其易辨性，癇性發作是最常見的NPSLE表現，然而此類患者的器官受累、神經系統病變程度以及疾病活動度較其他SLE更嚴重，病死率更高，因此癇性發作屬于重型NPSLE[2]。目前關于NPSLE患者癇性發作危險因素的研究較少，本研究歸納分析了合并狼瘡性腎炎(LN)的NPSLE患者的臨床表現、實驗室檢查結果及治療過程，旨在分析合并LN的NPSLE患者癇性發作的危險因素，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

篩選1996年至2013年在中山大學孫逸仙紀念醫院診斷為NPSLE且合并LN的患者納入本研究，所有患者均符合美國風濕病學會(ACR)推薦的 SLE 分類標準(1997 年)中4項或4項以上、LN以及ACR制訂的NPSLE診斷標準( 1999年修訂) ，并排除由感染、藥物、電解質、代謝等其他因素導致的神經精神癥狀者。

二、研究方法

收集患者的基本情況、臨床表現、實驗室檢查指標以及治療情況，包括性別、NPSLE發生的年齡、SLE病程、LN病程、癥狀與體征[皮疹、口腔潰瘍、關節炎、肌炎、血液系統受累情況(包括白細胞減少、貧血、血小板減少)]、尿蛋白定量、血白蛋白、血清肌酐(腎損害：血清肌酐水平≥133 μmol/L)、血清總膽固醇、血清甘油三酯、血清LDL-C、血清HDL-C、血清補體(C)3、C4、抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體、SLE 疾病活動性評分(SLEDAI)以及NPSLE發生前的治療情況。其中，LN的治療情況包括：①規律糖皮質激素，指口服潑尼松1 mg/(kg·d)，療程8～12周，然后逐漸減量；②免疫抑制劑，包括環磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、他克莫司、甲氨蝶呤等使用史；③羥氯喹使用史。根據患者有否癇性發作分成癇性發作組和非癇性發作組，比較2組之間的臨床特點。

三、統計學處理

結 果

一、癇性發作組與非癇性發作組NPSLE合并LN患者的一般情況比較

共115例NPSLE合并LN患者納入研究，其中癇性發作組53例，非癇性發作組62例，后者包括精神異常35例(56.5%)、腦血管病20例(32.3%)、頭痛11例(17.7%)、認知功能障礙4例(6.5%)、脊髓炎3例(4.8%)、脫髓鞘綜合征1例(1.6%)、重癥肌無力1例(1.6%)、自主神經病變1例(1.6%)。與非癇性發作組相比，癇性發作組患者的NPSLE發病年齡更低、SLE病程較短(P均<0.05)，見表1。15例NPSLE合并LN患者接受了腎臟穿刺活組織檢查，并進行了LN WHO病理分型，其中LNⅡ型6例、LNⅠ型3例、 LNⅣ型3例、LNⅥ型2例、LNⅢ型1例。

二、影響NPSLE合并LN患者癇性發作的危險因素分析

1.單因素分析

與非癇性發作組相比，癇性發作組患者未成年者比例較高、血清白蛋白水平較低，且血清總膽固醇、血清甘油三酯、血清LDL-C水平均明顯升高(P均<0.05)，見表2。

表1 癇性發作組與非癇性發作組NPSLE合并LN患者的一般情況比較

表2 NPSLE合并LN患者癇性發作的單因素分析

注：a包括嗎替麥考酚酯、他克莫司、甲氨蝶呤

2.多因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的指標均納入多因素Logistic回歸分析模型，得出NPSLE合并LN患者癇性發作的獨立危險因素包括：未成年發病、低白蛋白血癥、血清LDL-C升高，見表3。

表3 NPSLE合并LN患者癇性發作的多因素分析

討 論

癇性發作是NPSLE最嚴重、最常見的表現之一，SLE患者的癇性發作通常是單次、獨立事件，大部分患者不需要長期服用抗驚厥藥物，但有12%～22%患者會出現反復發作，常見于有嚴重的腦部受損、頭顱MRI提示與癇性發作相關的結構異常、癲癇樣的腦電圖表現者，該類患者的病死率也隨之增加。因此，分析癇性發作的危險因素對于臨床工作具有重要的意義。

目前一般認為，未成年起病的SLE患者其病因、臨床表現、預后均不同于成年起病者[3]。NPSLE的臨床類型也不例外，國內外研究均證實，未成年起病的患者癇性發作的風險較成年起病者升高。本研究也提示未成年起病者癇性發作的風險是成年起病者的2.976倍。因此，重視未成年起病患者癇性發作的防治，將有利于改善其預后。

本研究中，所有患者均合并LN，伴有不同程度的蛋白尿，蛋白尿的水平與癇性發作與否無關，但是血白蛋白水平越低，癇性發作的風險越高，其機制可能與腦細胞水腫導致電活動紊亂有關。

本研究中的單因素分析發現，高總膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、LDL-C水平偏高與癇性發作有關，其中LDL-C水平偏高是癇性發作的獨立危險因素之一。眾所周知，血脂異常是動脈粥樣硬化的危險因素，尤其是LDL-C水平偏高。有研究發現，SLE患者血漿內可檢測出氧化的LDL-C與抗β2糖蛋白I抗體結合的復合物，它們對泡沫細胞和動脈粥樣硬化斑塊的形成至關重要[4]。抗β2糖蛋白I抗體與抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物是SLE患者血栓形成事件相關的自身抗體，它們同時通過抑制γ-氨基丁酸受體離子通道復合物、增加神經元細胞膜的通透性、使腦突觸神經小體去極化，從而增加神經元的興奮性，促進癇性發作的發生。

癇性發作可以出現在SLE病程的任何時期，有54%的患者癇性發作發生在SLE確診后1年以內，有的甚至以癇性發作為SLE起病的首發表現[5]。本研究在單因素分析時，癇性發作者SLE病程明顯短于非癇性發作組，與Ramsey-Goldman等(2008年)對美國1 295例SLE患者的研究結論一致。提示癇性發作容易發生在SLE早期。

多數研究認為，抗瘧藥物是SLE患者癇性發作的保護性因素[6]。賽芳芳等[7]的研究也得出了相似的結論。目前其確切機制尚不明確，可能與抗瘧藥物的抗炎、抗血栓、抗血小板的特性有關。本研究中僅18例(15.7%)患者有使用羥氯喹的病史，由于樣本量較少、羥氯喹的使用率較低，因此無法觀察到羥氯喹對癇性發作的影響，但是基于目前的研究結果，我們應當重視抗瘧藥物的使用，提高此類藥物在SLE患者中的使用率，預防癇性發作，減少抗驚厥藥物的使用。

綜上所述，臨床工作者應重視對未成年起病的SLE患者癇性發作的防治，積極糾正SLE患者的血脂異常和低白蛋白血癥，重視抗瘧藥物在SLE患者中的使用，從而預防癇性發作、改善預后。

[1]Tanaka Y. Recent progress in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus.Brain Nerve，2013，65(11):1255-1267.

[2]Bortoluzzi A, Padovan M, Farina I, Galuppi E, De Leonardis F, Govoni M. Therapeutic strategies in severe neuropsychiatric systemic lupus erythematosus: experience from a tertiary referral centre.Reumatismo，2012，64(6):350-359.

[3]Mina R, Brunner HI. Update on differences between childhood-onset and adult-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther，2013，15(4):218.

[5]Valencia I. Epilepsy in systemic autoimmune disorders. Semin Pediatr Neurol,2014,21(3):226-231.

[6]張曦，金歐，黃紅月，侯成成，古潔若. 羥氯喹對Toll樣受體-9介導的干擾素-α表達水平的影響.新醫學，2014， 45(6)：378-381.

[7]賽芳芳，杜蕓蘭，宋葉平. 神經精神性狼瘡癇性發作的危險因素. 上海交通大學學報(醫學版)，2012，22(5)：638-641.

Riskfactorsofepilepticseizureinpatientswithneuropsychiatricsystemiclupuserythematosuscomplicatedwithlupusnephritis

LiuBo,FengMin,FuSha,XuAnping.

DepartmentofNephrology,SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China

,XuAnping,E-mail:anpxu@163.com

ObjectiveTo determine the risk factors of epileptic seizure in patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE) complicated with nephritis lupus (LN).MethodsClinical data of 115 hospitalized patients diagnosed with NPSLE complicated with LN were collected. Clinical characteristics including general conditions, involved organs, laboratory examination and treatment were statistically compared between the epileptic seizure and non-epileptic seizure patients. Univariate and multivariate logistic regression analyses were performed to analyze the risk factors.ResultsAmong 115 NPSLE patients complicated with LN, 53 were allocated into the epileptic seizure group and 62 into the non-epileptic seizure group. The age of onset of NPSLE, duration of systemic lupus erythematosus (SLE), serum albumin, serum total cholesterol, serum triglyceride, serum low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) significantly differed between two groups (allP<0.05). Multivariate logistic regression analysis revealed that juvenile onset (OR=2.976,95%CI:1.044～8.475,P=0.041), hypoalbuminemia (OR=0.888,95%CI:0.824～0.958,P=0.002), and high level of LDL-C (OR=1.393,95%CI:1.050～1.847,P=0.021) were the risk factors of epileptic seizures in NPSLE patients complicated with LN.ConclusionsJuvenile onset is an independent risk factor of epileptic seizure in NPSLE patients complicated with LN. Lower levels of serum albumin and higher levels of serum LDL-C are associated with increased risk of epileptic seizure.

Systemic lupus erythematosus; Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus; Nephritis lupus; Epileptic seizure; Risk factor

10.3969/g.issn.0253-9802.2015.09.006

廣東省自然自由申請項目(S2012010009667)

510120 廣州，中山大學孫逸仙紀念醫院腎內科

，徐安平，E-mail: anpxu@163.com

2015-04-18) (本文編輯：林燕薇)