大頭圍與低年齡孤獨癥譜系障礙的相關(guān)研究

鄭清文 陳凱云 鄧紅珠 李巧毅 岑超群 鄒小兵

臨床研究論著

大頭圍與低年齡孤獨癥譜系障礙的相關(guān)研究

鄭清文 陳凱云 鄧紅珠 李巧毅 岑超群 鄒小兵

目的比較大頭圍孤獨癥譜系障礙(ASD)患兒與正常頭圍ASD患兒臨床癥狀差異，分析頭圍與ASD臨床特征之間的關(guān)系，探討大頭圍作為ASD內(nèi)表型的臨床意義。方法分析36例大頭圍ASD患兒(大頭圍組)和103例正常頭圍ASD患兒(正常頭圍組)的孤獨癥診斷會談問卷-修訂版(ADI-R)結(jié)果，比較2組ADI-R各診斷項目分值的差異，采用Pearson相關(guān)分析頭圍與ADI-R評估分值的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果①大頭圍組“社會互動異常”分值高于正常頭圍組(P=0.002)；“溝通異常”和“局限/重復(fù)/刻板行為模式”的分值在2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。②大頭圍組男性患兒“社會互動異常”分值高于正常頭圍組男性患兒(P=0.002)，該差異不存在于2組女性患兒間(P>0.05)；大頭圍組≤36個月患兒的“社會互動異常”分值比正常頭圍組同月齡段患兒高(P<0.001)，而2組>36個月的患兒該分值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。③頭圍與患兒“社會互動異常”分值呈正相關(guān)(r=0.193，P=0.023)，未發(fā)現(xiàn)頭圍與患兒“局限/重復(fù)/刻板行為模式”分值存在相關(guān)性(r=-0.128，P=0.134)。結(jié)論與正常頭圍ASD患兒比較，大頭圍ASD患兒的社交障礙更突出；頭圍對于不同年齡、不同性別患兒的影響不同；大頭圍可能可作為ASD的內(nèi)表型。

孤獨癥譜系障礙；內(nèi)表型；大頭圍；社交障礙

孤獨癥譜系障礙(ASD)是一種起病于嬰幼兒時期的神經(jīng)發(fā)育障礙，主要表現(xiàn)為社交障礙、狹隘興趣和重復(fù)刻板行為，常合并智力、行為、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等方面異常，具有高度的臨床和病因異質(zhì)性。臨床研究中，引入內(nèi)表型(endophenotype)將異質(zhì)性明顯的疾病分為不同的亞型，有利于病因的發(fā)現(xiàn)和致病機制的闡述。既往研究發(fā)現(xiàn)，ASD群體中大頭圍(macrocephaly)的比例為11%～30%，遠高于正常人群，但大頭圍患者是否能作為ASD的一種亞型尚存爭議，因為關(guān)于頭圍與ASD臨床特征的研究結(jié)果并不一致[1]。筆者在本研究中分析了就診于我院兒童發(fā)育行為中心的大頭圍與正常頭圍ASD患兒的孤獨癥診斷會談問卷-修訂版(ADI-R)結(jié)果，以探討大頭圍作為ASD內(nèi)表型的臨床意義。

對象與方法

一、研究對象

大頭圍組：zHC>1.5(絕對大頭圍)或zHC與zHgt的差值(zHC-zHgt)>1.5(相對大頭圍)；排除腦水腫、腦部腫瘤等繼發(fā)性大頭圍患兒。共收集了36例，其中男29例、女7例，月齡(40.50±12.51)個月，身高/身長(97.67±9.57)cm。

正常頭圍組：-1.5≤zHC≤1.5且-1.5≤zHC-zHgt≤1.5，共收集了103例，其中男95例、女8例，月齡(42.92±11.36)個月，身高/身長(97.88±7.62)cm。

2組患兒性別構(gòu)成、月齡、身高/身長比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

二、方法

入組的每位患兒住院期間均接受ADI-R評估。該問卷用于評估ASD的臨床核心癥狀，是目前診斷ASD的金標準之一。診斷項目包括社會互動異常(截止分10分)、溝通異常(無口語截止分7分；有口語截止分8分)、局限/重復(fù)/刻板的行為模式(截止分3分)、在36個月或之前發(fā)展異常的跡象(最高1分，本文未對此項作分析)。其中，有口語指的是受試兒童每日可功能性地使用自發(fā)、仿說或刻板的言語(≥3個字)，且有時包含一個動詞，并可被他人理解[4]。分值越高提示臨床表現(xiàn)越明顯，癥狀越嚴重。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、大頭圍組與正常頭圍組ADI-R結(jié)果的比較

大頭圍組“社會互動異常”分值高于正常頭圍組(P=0.002)；2組“溝通異常”和“局限/重復(fù)/刻板行為模式”的分值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

二、不同性別、不同月齡的大頭圍組與正常頭圍組“社會互動異常”分值的比較

將大頭圍組與正常頭圍組按性別、月齡(≤36個月和>36個月)進一步分為不同的亞組，比較其“社會互動異常”分值的差異。大頭圍組男性患兒“社會互動異常”分值高于正常頭圍組男性患兒(P=0.002)；該差異不存在于2組女性患兒間(P>0.05)。大頭圍組≤36個月患兒的“社會互動異常”分值比正常頭圍組同月齡段患兒更高(P<0.001)，而在>36個月的2組患兒中該分值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 大頭圍組與正常頭圍組ADI-R各診斷項目分值的比較 分

注：a括號內(nèi)為2組的例數(shù)分布(大頭圍組∶正常頭圍組)

表2 不同性別、不同月齡大頭圍組與正常頭圍組患兒“社會互動異常”分值的比較 分

注：a括號內(nèi)為2組的例數(shù)分布(大頭圍組∶正常頭圍組)

三、頭圍與“社會互動異常”、“局限/重復(fù)/刻板行為模式”分值的相關(guān)分析

本研究中大頭圍組包含了絕對大頭圍和相對大頭圍患兒，故進行相關(guān)分析時對頭圍值進行標準化，并考慮身高/身長因素，即對zHC-zHgt(間接反映頭部比例)和“社會互動異常”、“局限/重復(fù)/刻板行為模式”的分值進行相關(guān)分析，結(jié)果顯示ASD患兒的頭圍與“社交互動異常”分值呈正相關(guān)(r=0.193，P=0.023)，而未發(fā)現(xiàn)患兒的頭圍與“局限/重復(fù)/刻板行為模式”存在相關(guān)性(r=-0.128，P=0.134)。

討 論

在Kanner首個關(guān)于孤獨癥的描述中已提到患兒有頭圍增大的臨床表現(xiàn)。ASD患兒中大頭圍的高比例是既往多個研究均一致報道的。本研究主要探討了大頭圍與低年齡ASD的相關(guān)性及其作為ASD內(nèi)表型的臨床意義。與正常頭圍患兒比較，大頭圍患兒社交障礙更嚴重(P=0.002)，這與Sacco等[5]的研究結(jié)果類似。有研究者報道，ASD患兒頭圍與ADI-R中“社會互動異常”的分值呈正相關(guān)，但其中一項研究顯示該相關(guān)性只存在于單患家系(simplex family，家族中僅有1例患者)中[5-6]。Froehlich等[1]在大頭圍ASD患兒中發(fā)現(xiàn)頭圍與社交反應(yīng)量表(SRS)的得分呈正相關(guān)(分值越高提示社交障礙越明顯)[1]。而Duetsch等[7]的研究卻未發(fā)現(xiàn)頭圍與社交障礙嚴重程度之間存在聯(lián)系。本研究也發(fā)現(xiàn)頭圍與社交障礙的程度呈正相關(guān)(r=0.193，P=0.023)，與既往部分研究結(jié)果相似。Sacco等[5]發(fā)現(xiàn)患者頭圍與其刻板行為呈正相關(guān)，而本研究未發(fā)現(xiàn)兩者之間存在相關(guān)性，與既往研究者們的報道一致[5-6]。

神經(jīng)影像學(xué)研究提示，ASD患兒腦部的異常生長源于其神經(jīng)突起出芽的增多和(或)修剪的減少，導(dǎo)致局部神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)過于豐富，最終使腦局部神經(jīng)連接增強，而遠距、廣泛連接減弱，因而ASD患兒更善于處理局部信息[8-9]。這種異常的神經(jīng)連接會影響患兒對物體和情景的精細感知運動調(diào)節(jié)，影響其言語的流暢性和功用性以及處理不同社交信息的能力等，最終導(dǎo)致其社交能力的缺陷[6]。有研究發(fā)現(xiàn)大頭圍ASD患兒處理局部信息的能力更強，整合信息時卻較正常頭圍ASD患兒和正常兒童更加困難[10-11]。有理由認為大頭圍ASD患兒神經(jīng)連接的異常性更加突出，造成了與正常頭圍患兒在社交能力上的差異。

本研究結(jié)果顯示，頭圍對于不同年齡段患兒的影響有差異：36個月以下的大頭圍患兒社交能力落后于同年齡段正常頭圍患兒(P<0.001)；而在36個月以上的患兒中未發(fā)現(xiàn)2組有差異。有研究者發(fā)現(xiàn)ASD患兒腦部的病理改變具有年齡特異性[12]。正常兒童通過日常生活和學(xué)習(xí)，持續(xù)地完善腦部組織結(jié)構(gòu)和神經(jīng)連接，因而腦部生長速度是穩(wěn)定的；而ASD患兒早年腦部生長過快，隨后減慢或是停止生長[13]。Courchesne等[13]認為ASD患兒早期腦部過多的神經(jīng)元、退化的神經(jīng)連接和功能性電活動會觸發(fā)遲來的“重塑期”(remodeling phase)，該時期機體修剪過多退化的軸突連接、突觸和神經(jīng)元，以改善神經(jīng)環(huán)路的功能。ASD患兒腦部神經(jīng)免疫異常的發(fā)現(xiàn)也支持以上觀點[14]。隨著年齡增長腦部結(jié)構(gòu)和功能的改變會導(dǎo)致患兒出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，推測大頭圍患兒腦部的“重塑期”可能更加活躍，因而在36個月前與正常頭圍患兒之間存在的差異可能會隨著年齡增長而消失，頭圍對于ASD患兒社交能力的影響或許是一過性的[14]。

本研究還發(fā)現(xiàn)頭圍對于不同性別患兒的影響并不相同：大頭圍男性患兒社交能力較正常頭圍男性患兒差(P=0.002)，而2組女性患兒間無類似差異。神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)顯示在正常人群中，腦部神經(jīng)連接存在性別差異：男性的局部連接更突出，而女性的遠距、廣泛連接明顯優(yōu)于男性[15]。局部連接和遠距連接的失衡、各腦功能區(qū)之間連接減少與ASD發(fā)病有關(guān)，腦部結(jié)構(gòu)和功能的性別差異可能會導(dǎo)致男性對ASD更加易感[15]。在這種差異的存在下，男性患兒對腦部過度生長可能更加敏感，過多的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)突觸可能對男性患兒腦部神經(jīng)連接造成進一步的損傷，加重了癥狀的嚴重程度。此外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ASD患兒腦部過度生長的區(qū)域和生長曲線也存在性別差異，發(fā)育退化的男性患兒早期腦部過度生長更加突出，而在女性患兒中無類似發(fā)現(xiàn)[16-17]。男女腦部結(jié)構(gòu)和功能的不同可能造成大頭圍組和正常頭圍組臨床癥狀的差異只出現(xiàn)在男性患兒中。大頭圍似乎可以作為粗略預(yù)測ASD男性患兒臨床癥狀嚴重程度的指標。但由于本研究中女性患兒例數(shù)偏少使統(tǒng)計效能偏低，頭圍對于不同性別患兒的影響需作進一步研究。

既往關(guān)于頭圍與ASD臨床特征研究的結(jié)果并不一致，本研究將相對大頭圍患兒也納入大頭圍組，豐富了對ASD中大頭圍群體的認識，并且在相關(guān)性分析中通過標準分的換算控制了年齡、性別和身高/身長對頭圍的影響。本研究結(jié)果提示了大頭圍作為ASD內(nèi)表型具有重要臨床意義。ASD具有高度臨床異質(zhì)性，大頭圍ASD極可能是其中的一種亞型，與特定的遺傳易感性有關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)一些與大頭圍ASD發(fā)病有關(guān)的遺傳學(xué)改變，如6q23.2微重復(fù)、10q24.32微缺失、PTEN、CHD8、RAB39B基因突變等[1-2,18]。然而頭圍對于不同性別、不同年齡患兒的影響并不相同，提示腦部生長與ASD臨床特征的關(guān)系非常復(fù)雜，我們擬于今后從ASD患兒的智力水平、胃腸問題、神經(jīng)影像學(xué)等多個方面對兩者的關(guān)系進行深入探究，并開展大頭圍ASD患兒的基因型研究。

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(本文編輯：洪悅民)

Correlationanalysisbetweenmacrocephalyandautismspectrumdisorderinlow-agedchildren

ZhengQingwen,ChenKaiyun,DengHongzhu,LiQiaoyi,CenChaoqun,ZouXiaobing.

ChildDevelopmentalBehavioralCenter,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510630,China

,ZouXiaobing,E-mail:zouxb@vip.tom.com

ObjectiveTo compare the clinical symptoms between autism spectrum disorder (ASD) children with macrocephaly and ASD counterparts with normal head circumference, aiming to analyze the correlation between head circumference and clinical characteristics of ASD and investigate the clinical significance of macrocephaly as the endophenotype of ASD.MethodsThe scores of autism diagnostic interview-revised (ADI-R) of 36 ASD children with macrocephaly (macrocephaly group) and 103 ASD counterparts with normal head circumference (normal head circumference group) were analyzed. The scores of each diagnostic item of the ADI-R were statistically compared between the two groups. The correlations between head circumference and ADI-R scores was analyzed by Pearson correlation analysis.Results① The “social interaction abnormality” score in the macrocephaly group was significantly higher compared with that in the normal head circumference group (P=0.002). The scores of “communication abnormality” and “restricted/repetitive/stereotyped behavioral patterns” did not significantly differ between two groups (P>0.05). ② The ASD boys with macrocephaly had considerably higher score of “social interaction abnormality” than that in their counterparts with normal head circumference (P=0.002) rather than in the affected girls between two groups(P>0.05). The “social interaction abnormality” score in the ASD children with macrocephaly aged ≤ 36 months was considerably higher than that in the ASD counterparts with normal head circumference of the same age (P<0.001), whereas no statistical significance was noted in children aged > 36 months between two groups (P>0.05). ③ Head circumference was positively correlated with the score of “social interaction abnormality” (r=0.193,P=0.023), whereas no correlation was found between head circumference and “restricted/repetitive/stereotyped behavioral patterns” (r=-0.128,P=0.134).ConclusionsCompared with ASD children with normal head circumference, ASD counterparts with macrocephaly develop more severe social impairment. Head circumference exerts different influence upon children of different age and gender. Macrocephaly probably serves as a potential endophenotype of ASD.

Autism spectrum disorder; Endophenotype; Macrocephaly; Social impairment

10.3969/g.issn.0253-9802.2015.09.004

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)(2012CB517901)

510630 廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒童發(fā)育行為中心；在讀碩士研究生(鄭清文)

，鄒小兵，E-mail：zouxb@vip.tom.com

2015-04-13)