抑癌候選基因NDRG2對PTEN-PI3K/AKT信號通路的調節作用

潘濤，張芳

1西安醫學院公共衛生系；2第四軍醫大學西京醫院呼吸科

抑癌候選基因NDRG2對PTEN-PI3K/AKT信號通路的調節作用

潘濤1，張芳2

1西安醫學院公共衛生系；2第四軍醫大學西京醫院呼吸科

研究發現NDRG2具有多方面的抑癌作用，然而其背后的確切機制我們卻知之甚少，經典的信號通路PI3K/AKT與腫瘤的發生發展有密切關系，了解NDRG2與PI3K/AKT信號通路的關系，可為進一步探究NDRG2的抑癌機制提供線索和思路。

NDRG2；PTEN；PTEN-PI3K/AKT信號通路

NDRG2是我國科學家于發現的新基因，編碼的蛋白含有357個氨基酸殘基，其結構其與α/β水解酶超家族成員具有高度同源性[1]。大量研究證實，NDRG2在多種惡性腫瘤中（例如肝癌、乳腺癌、結腸癌等）表達下調，降低NDRG2的表達能顯著加快胃癌細胞的增殖速率并增強其耐藥性，而過表達NDRG2則能顯著地降低肝癌、肺癌、皮膚癌等多種癌癥的增殖速率，故而研究者將其定義為抑癌候選基因。雖然NDRG2具有抑制腫瘤細胞增值,維持細胞正常代謝，促進腫瘤細胞凋亡等多種抗腫瘤作用，但其背后的作用機制目前還很不清楚。PTEN-PI3K/AKT通路是目前研究較多的信號通路，其與腫瘤的發生發展有密切關系。了解NDRG2對PTENPI3K/AKT信號通路的調節作用，對我們進一步探究NDRG2的抑癌機制有重要幫助。

1.PI3K/AKT信號通路簡介

PI3K/AKT通路是目前經典的信號轉導通路之一,該通路的激活與腫瘤的發生發展有密切關系。PI3K由兩個亞基組成，分別為催化亞基p110和調節亞基p85；Akt,又稱蛋白激酶B(PKB),是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。PI3K激活后的產物PIP-3,4,5-P3等與Akt的PH區結合,導致Akt發生質/膜轉位，并磷酸化激活Ser473和Thr308位點,致使Akt的構象發生變化，從而活化Akt，活化后的Akt進一步激活下游因子,如bcl-2家族、E2F、糖原合成酶3等,并最終導致細胞的一系列生理或病理改變[2]。眾多研究證實，PI3K/ AKT通路能夠調節細胞周期，抑制細胞凋亡，促進腫瘤轉移以及增強腫瘤耐藥，促進腫瘤的發生發展。

2.抑癌基因PTEN

自被發現以來，PTEN就受到了各國研究者的重視，并視之為P53之后最重要的抑癌基因。研究表明,PI3K能夠激活磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷[phosphatidylinositol(3,4,5)-trisphosphate,PIP3],使之結構改變并遷移至細胞膜,磷酸化AKT的絲氨酸-473、蘇氨酸-308位點,使AKT激活[3]。而PTEN最重要的底物就是PIP3, PTEN能使PIP3脫磷酸,維持PIP3的低活化水平,從而下調PI3K/ AKT通路[4]。因PTEN能夠脫磷酸化PIP3并抑制PI3K/AKT通路，因而將PTEN和PI3K/AKT一起稱為PTEN-PI3K/AKT信號通路。除調控PI3K/AKT通路外，PTEN還能抑制FAK/PI30C信號通路和FRAP/mTOR信號通路，并與p53通路發生相互作用，從而實現其誘導細胞凋亡、阻滯細胞周期、抑制腫瘤侵襲轉移及血管形成等抗腫瘤作用[3]。

3.NDRG2對PTEN-PI3K/AKT信號通路的調節作用

與眾多惡性腫瘤一樣，PTEN-PI3K/AKT信號通路在成人T淋巴細胞白血病的發病過程中也扮演重要角色，但這種血液腫瘤中未發生PTEN或PI3KCA基因的突變或缺失，并且PTEN的表達水平也并未下調，但PTEN的活力卻處于抑制狀態，其原因在于PTEN的C末端被高度磷酸化。Nakahata等[5]新近研究發現，NDRG2可以直接捆綁在PTEN蛋白上，通過召集蛋白磷酸酶2A (PP2A)而使PTEN蛋白C末端的Ser380、Thr382和Thr383三個位點脫磷酸化，從而使PTEN蛋白的活力維持在正常水平。該研究表明：NDRG2可通過對PTEN的脫磷酸化作用而抑制PI3K/AKT信號通路，阻止腫瘤的惡性進展。PI3K/AKT通路是經典的促癌信號通路，其多方面的促癌作用均有文獻報道，目前我們對NDRG2的抑癌機制知之甚少，Nakahata等人的發現可為我們進一步探究NDRG2的抑癌機制提供線索。

[1]申亮亮.NDRG2在結腸癌演變中對TGF-β通路功能的影響及轉錄調控的研究[D];第四軍醫大學,2013.

[2]夏曙,于世英.PI3K/Akt信號轉導通路在惡性腫瘤中的研究進展[J].腫瘤,2006(06):576-8.

[3]李季林,肖建,于如同.腫瘤抑制基因PTEN研究新進展[J].現代腫瘤醫學,2010(05):1034-7.

[4]陳培,張欽憲.PTEN-PI3K/AKT細胞信號轉導通路與腫瘤[J].癌變·畸變·突變,2010(06):484-7.

[5]NAKAHATA S,ICHIKAWA T,MANEESAAY P,et al.Loss of NDRG2 expression activates PI3K-AKT signalling via PTEN phos?phorylation in ATLL and other cancers[J].Nature communications, 2014,5：3393.