腫瘤發(fā)生體細(xì)胞突變理論的回顧與發(fā)展

劉文蘇

河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院

腫瘤發(fā)生體細(xì)胞突變理論的回顧與發(fā)展

劉文蘇

河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院

近十年來(lái)，人們對(duì)腫瘤機(jī)制的認(rèn)識(shí)發(fā)生了較大的變化和分歧。一方面越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)半個(gè)多世紀(jì)前提出的體細(xì)胞突變理論產(chǎn)生了懷疑并相繼提出了如免疫促癌學(xué)說(shuō)和癌干細(xì)胞學(xué)說(shuō)等新學(xué)說(shuō)；另一方面更多的癌相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)和靶向治療的實(shí)施又證實(shí)了體細(xì)胞突變理論的正確性和可行性。本文就體細(xì)胞突變理論作一簡(jiǎn)要討論。

腫瘤；發(fā)生機(jī)制；體細(xì)胞突變

體細(xì)胞突變理論（SMT）自其誕生至今已有五十多年的歷史。在各國(guó)投入了巨大的人力、財(cái)力和資源的條件下，惡性腫瘤在治療上依然沒(méi)有顯著的進(jìn)展，患者的生存率和生活質(zhì)量并沒(méi)有顯著地提升，我們不得不去反思體細(xì)胞突變理論的正確性和真實(shí)性。下面從體細(xì)胞突變理論的回顧、質(zhì)疑和發(fā)展等方面依次作一簡(jiǎn)要陳述。

1 體細(xì)胞突變理論的回顧

SMT的主要觀點(diǎn)為：體細(xì)胞在致癌因素下發(fā)生突變，當(dāng)突變累計(jì)到一定程度時(shí)細(xì)胞增殖失控，形成腫瘤。體細(xì)胞突變理論的提出使腫瘤的發(fā)生機(jī)制有了一個(gè)較合理的解釋，在過(guò)去的幾十年里普遍被接受，直接促進(jìn)了分子生物學(xué)和基因治療的發(fā)展。人們逐漸認(rèn)識(shí)到，基因的異常是許多疾病尤其是難以治愈疾病的原因，并提出和實(shí)施了人類基因組計(jì)劃。可以說(shuō)，體細(xì)胞突變理論是人類在認(rèn)識(shí)疾病上的一個(gè)里程碑，為整個(gè)醫(yī)學(xué)的發(fā)展做出了巨大的的貢獻(xiàn)。

2 體細(xì)胞突變理論的質(zhì)疑與新假說(shuō)的提出

體細(xì)胞突變理論提出后很多人為之欣喜若狂，認(rèn)為只要促進(jìn)抑癌基因的表達(dá)和控制癌基因的表達(dá)惡性腫瘤就會(huì)被治愈，但時(shí)至今日依然沒(méi)有找到安全有效的治療方法從基因水平上治療惡性腫瘤；此外，一些不能用體細(xì)胞突變理論解釋的現(xiàn)象逐漸被發(fā)現(xiàn)。Brinster[1]將骨髓瘤和畸胎瘤細(xì)胞注入到小鼠胚囊腔，結(jié)果發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了正常的子代；McCullough[2]et al把肝癌細(xì)胞注入小鼠肝臟中，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞最終轉(zhuǎn)化為正常細(xì)胞；兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤能夠自然治愈等事實(shí)很難用體細(xì)胞突變理論解釋。既然體細(xì)胞突變理論解釋不通，一些新的關(guān)于腫瘤機(jī)制的學(xué)說(shuō)逐漸形成，比如組織結(jié)構(gòu)場(chǎng)學(xué)說(shuō)和染色體不穩(wěn)定學(xué)說(shuō)等，均能夠在一定程度上從不同角度解釋這些與體細(xì)胞突變理論相悖的現(xiàn)象。

3 體細(xì)胞突變理論的發(fā)展

體細(xì)胞突變理論并沒(méi)有停止不前，而是有了新的發(fā)展。一方面，越來(lái)越多的癌相關(guān)基因被證實(shí)，Yu C[3]et al利用單細(xì)胞測(cè)序的方法證實(shí)了新的癌基因SLC12A5突變與結(jié)腸癌的起源有關(guān)；Wie?gand[4]et al發(fā)現(xiàn)ARID1A基因突變與卵巢透明細(xì)胞癌發(fā)生有關(guān)。另一方面，一些新的學(xué)說(shuō)在體細(xì)胞突變理論的基礎(chǔ)上提出，例如有學(xué)者發(fā)現(xiàn)癌癥多起源于炎癥反應(yīng)，而其基礎(chǔ)是體細(xì)胞突變的產(chǎn)生和累積，于是提出了炎癥促癌學(xué)說(shuō)[5]；人們?cè)诎l(fā)現(xiàn)并不是每個(gè)癌細(xì)胞都能夠分裂增殖的現(xiàn)象后提出了腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)，豐富和補(bǔ)充了體細(xì)胞突變理論。

4 結(jié)語(yǔ)

盡管雙方對(duì)于體細(xì)胞突變理論正確性的爭(zhēng)論不休，SMT既然已經(jīng)存在并統(tǒng)領(lǐng)了醫(yī)學(xué)界近達(dá)半個(gè)世紀(jì)，其并不見(jiàn)得完全錯(cuò)誤。腫瘤形成時(shí)的體細(xì)胞突變確實(shí)是我們能夠觀察到的現(xiàn)象，這一點(diǎn)毋庸置疑；但看得到的現(xiàn)象并不一定是原因，或者說(shuō)是機(jī)制。就像當(dāng)年牛頓觀察到蘋果落地一樣，蘋果能掉在地上而月球卻始終和地球保持一定距離這兩個(gè)看似完全不同的現(xiàn)象內(nèi)在卻有萬(wàn)有引力這一相同的原因，而用蘋果的落地去解釋月亮的運(yùn)行顯然行不通。也許我們犯的錯(cuò)誤就在于把現(xiàn)象當(dāng)做了原因去分析其他現(xiàn)象，試圖將一切腫瘤都用體細(xì)胞突變這個(gè)現(xiàn)象來(lái)解釋，事實(shí)證明是行不通的。體細(xì)胞突變可能只是表現(xiàn)，而真正的內(nèi)在原因還等著我們?nèi)ヌ剿鳌l(fā)現(xiàn)。相信隨著人們對(duì)于腫瘤認(rèn)識(shí)的不斷加深，真正的腫瘤發(fā)生機(jī)制總有一天會(huì)被我們所揭開(kāi)。

[1]Brinster R L.The effect of cells transferred into the mouse blastocyst on subsequent development[J].Exp Med,1974,140(4): 1049-1056

[2]McCullough AD,Coleman WB.Smith GJ,et al.Age-depen?dent induction of hepatic tumor regression by the tissue microenviron?ment after transplantation of neoplastically transformed rat liver epi?thelial cells into the liver[J].Cancer Res,1997,57(9):1807-1813

[3]Yu C,Yu J,Yao X,et al.Discovery of biclonal origin and a novel oncogene SLC12A5 in colon cancer by single-cell sequencing. Cell Res,2014,24(6):701-12

[4]Wiegand KC,Shah SP,Al-Agha OM,et al.ARID1A muta?tions in endometriosis-associated ovarian carcinomas.N Engl J Med, 2010,363:1532-1543

[5]劉文斌,鄧陽(yáng),于浩義,et al.APOBECs家族成員在癌癥進(jìn)化發(fā)育過(guò)程中的核心作用.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2014,35(12):1304-1309