尿毒清顆粒聯合復方α酮酸對CKD-MBD患者PINP、CTX及FGF23的影響

蔡源,董俊武

(武漢市華中科技大學同濟醫學院附屬普愛醫院 腎病內科， 湖北 武漢 430033)

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尿毒清顆粒聯合復方α酮酸對CKD-MBD患者PINP、CTX及FGF23的影響

蔡源,董俊武

(武漢市華中科技大學同濟醫學院附屬普愛醫院 腎病內科， 湖北 武漢 430033)

目的 探討尿毒清顆粒聯合復方α酮酸治療慢性腎臟病-礦質與骨性癥候群(CKD-MBD)的療效及對患者血清I型膠原氨基端前肽(N-terminal propeptideof typeⅠprocollage，PINP)和I型膠原羧基端肽β特殊序列(β-crosslaps，β-CTX)及成纖維生長因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)表達的影響。方法 選擇2012年1月～2014年6月期間40例在武漢市華中科技大學同濟醫學院附屬普愛醫院診斷為CKD5期并CKD-MBD的患者為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組，每組各20例。對照組給予常規治療；觀察組在對照組基礎上給予尿毒清顆粒聯合復方α酮酸治療。統計2組療效及治療前后鈣(Ca)、磷(P)、PINP、β-CTX、FGF23水平。結果 隨著病情的加重，血清PINP水平呈下降趨勢，FGF23水平呈上升趨勢， CKD-MBD組，CKD 4期組，CKD 3期組的PINP，FGF23水平與對照組比較差異均有統計學意義(P<0.01)，2組血清β-CTX水平差異無統計學意義；觀察組有效率(90.0%)高于對照組(60.0%)，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組治療前比較，治療后Ca 、PINP水平均升高，FGF23水平降低，差異有統計學意義(P<0.05)；與觀察組治療前比較，P、FGF23水平降低，PINP水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組治療后比較，觀察組P、FGF23水平降低，PINP水平均升高，差異有統計學意義(P<0.05)；治療前和治療后，血P、FGF23的表達之間呈正相關(r=0.397;r=0.402;P<0.05)，血P、FGF23的表達與血Ca的表達均呈負相關(t=-0.402,-0.392;r=-0.397,-0.395;P<0.05)，血PINP、β-CTX表達之間呈正相關(r=0.298;r=0.315;P<0.05)，血PINP、β-CTX表達與血Ca的表達均呈正相關(r=0.318,0.298;r=0.315,0.302;P<0.05)。結論 尿毒清顆粒聯合復方α酮酸可提高CKD-MBD患者血中Ca、PINP、β-CTX的水平，降低血P、FGF23的表達，進而改善CKD-MBD患者臨床癥狀，有效延緩患者病情進展。

尿毒清；慢性腎臟病-礦質與骨性癥候群；I型膠原氨基端前肽；I型膠原羧基端肽β特殊序列；成纖維生長因子23

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是一種泌尿系統重癥疾病，該病癥為全身性疾病，機體可出現腎臟功能和生理的不可逆變化[1]；慢性腎臟病—礦質與骨性癥候群(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)是指CKD患者中出現系統性礦物質和骨代謝紊亂，為一種CKD臨床綜合征[2]，機體除可出現鈣(Ca)、磷(P)代謝紊亂，亦可出現骨代謝異常，因此CKD-MBD患者體內可出現成纖維生長因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)、I型膠原氨基端前肽(N-terminal propeptideof typeⅠprocollagen，PINP)和I型膠原羧基端肽β特殊序列(β-crosslaps，β-CTX)等指標的異常表達[3-6]。本研究通過檢測CKD5期并CKD-MBD患者治療前后Ca、P、FGF23、PINP、β-CTX等指標的水平，旨在探討尿毒清顆粒聯合復方α酮酸治療CKD-MBD的療效及其對CKD-MBD患者血中上述指標表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月～2014年6月期間于武漢市華中科技大學同濟醫學院附屬普愛醫院收治的40例CKD5期并CKD-MBD患者為研究對象，年齡在52～85歲，男22例，女18例，平均年齡為(65±5)歲，體重指數為(21.32±2.18) kg/m2；選擇CKD3期患者30例，男16例，女14例，平均年齡(60±2)歲，體重指數為(22.58±3.26)kg/m2；CKD4期患者30例為疾病對照組，30例，男16例，女14例，平均年齡(64±3)歲，體重指數為(22.76±3.29)kg/m2；另選擇同期在武漢市華中科技大學同濟醫學院附屬普愛醫院體檢的健康人群30例為健康對照組，男15例，女15例，平均年齡(62±2)歲，體重指數為(22.96±3.39)kg/m2。4組受試者在年齡、性別、體重指數等方面比較差異無統計學意義。

將40例CKD5期并CKD-MBD患者按照隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組各20例。本研究已獲武漢市華中科技大學同濟醫學院附屬普愛醫院倫理委員會審批通過，并獲受試者知情簽署知情同意書。

病例納入標準[1]：年齡在18周歲以上；符合CKD的診斷標準[1]；CKD3～5期，符合CKD各分期標準[1]；無動脈粥樣硬化斑塊；無嚴重肝臟疾病；無嚴重腦部器質性病變；近期未接受激素治療；依從性佳。

病例排除標準[1]：嚴重原發性心血管疾病者；合并免疫系統疾病者；職業暴露者；嚴重精神疾病者；有酒精藥物濫用史；糖尿病及已經接受骨代謝紊亂治療的患者；不配合檢查者；未完成研究者。

1.2 治療方法

對照組：給予基礎治療：優質低蛋白飲食，維持水、電解質平衡，控制血壓，調節Ca、P代謝等支持治療。

治療組：在對照組基礎上給予尿毒清顆粒[康臣藥業(內蒙古)有限責任公司，批號Z20073256]，溫開水沖服。每天4次，3餐前各服1袋，睡前服2袋。同時聯合復方α酮酸片(北京費森尤斯醫藥有限公司，批號H20041442)治療，6片/次，餐前2h服用，每天3次，早、中、晚各1次。上述治療療程為1個月。

1.3 標本收集及指標檢測

1.3.1 標本采集：于清晨空腹狀態下抽取受試者外周靜脈血5 mL，3500 r/min離心10 min，上清液-80 ℃保存待測；CKD-MBD患者分別于入院后次日未接受治療前和治療結束后清晨空腹狀態下抽取其外周靜脈血5 mL，余下操作方法同上。

1.3.2 指標檢測：采用Cobase 411全自動電化學發光免疫分析儀檢測血肌酐、清蛋白、Ca、P、PINP、β-CTX等指標，采用雙抗體夾心ELISA法檢測血清FGF23水平，試劑盒購自于上海華大基因，嚴格按照說明書進行操作。

1.4 療效評價[1]顯效：臨床癥狀積分減少≥60%，血肌酐水平下降≥20%血清蛋白水平顯著上升；有效：臨床癥狀積分減少≥30%，血肌酐水平降低≥10% 血清蛋白水平升高；無效：臨床癥狀積分減少<30%，血肌酐水平未減少或減少幅度<10%，血清蛋白水平無顯著改變。有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數。

2 結果

2.1 CKD5期并CKD-MBD患者基本資料比較 CKD5期患者觀察組和對照組在年齡、性別、平均病程、體重指數、治療前Ca、P水平等方面比較差異無統計學意義，見表1。

表1 觀察組和對照組基本資料比較±s)Tab.1 Comparison of basic data between observation group and control ±s)

2.2 CKD-MBD組、CKD4期組、CKD3期組和對照組血清PINP、β-CTX、FGF23水平比較 隨著病情的加重，血清PINP水平呈下降趨勢，FGF23水平呈上升趨勢， CKD-MBD組，CKD 4期組，CKD 3期組的PINP，FGF23水平與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.01)，血清β-CTX水平與對照組相比，差異無統計學意義。見表2。

表2 4組血清中PINP、β-CTX、FGF23水平比較Tab.2 Comparison of PINP, β-CTX, FGF23 in serum among four groups ±s)

*P<0.01，與對照組相比，compared with control group

2.3 CKD-MBD患者觀察組和對照組治療后臨床療效比較 經治療后，觀察組有效率(90.0%)高于對照組(60.0%)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 CKD-MBD患者觀察組和對照組治療后臨床療效比較(%)Tab.3 Comparison of clinical curative effect of CKD-MBD between observation group and control group after treatment (%)

*P<0.05，與對照組相比，compared with control group

2.4 CKD-MBD患者觀察組和對照組治療前、治療后Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23水平比較 與對照組治療前比較，治療后Ca 、PINP水平均升高，FGF23水平降低，差異有統計學意義(P<0.05)，與觀察組治療前比較，P、FGF23水平降低，PINP水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組治療后比較，觀察組P、FGF23水平降低，PINP水平均升高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 CKD-MBD患者治療前、治療后Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23水平比較Tab.4 Comparison of Ca, P, PINP, β-CTX, FGF23 in the uremia group before and after ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with in the same group before treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group after treatment

2.5 CKD-MBD患者治療前、治療后Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23水平的相關性分析 對CKD-MBD患者治療前、治療后Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23水平進行相關性分析，結果表明，治療前和治療后，血P、FGF23的表達之間呈正相關(P<0.05)，血P、FGF23的表達與血Ca的表達均呈負相關(P<0.05)，血PINP、β-CTX表達之間呈正相關(P<0.05)，血PINP、β-CTX表達與血Ca的表達均呈正相關(P<0.05)，見表5和表6。

表5 CKD-MBD患者治療前Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23水平的相關性Tab.5 Correlation of Ca, P, PINP, β-CTX, FGF23 in the uremia group before treatment

表6 CKD-MBD患者治療后Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23水平的相關性Tab.6 Correlation of Ca, P, PINP, β-CTX, FGF23 in the uremia group after treatment

2.6 不良反應 經治療后，觀察組和對照組CKD-MBD患者隨訪期間均未出現明顯的不良反應。

3 討論

CKD患者因免疫力下降、骨代謝異常等因素，其骨質疏松癥發病風險明顯加大。血清PINP為反映骨形成的骨代謝指標，具有敏感度和特異性高等優點[5]；β-CTX是I型膠原的降解產物，為反映骨吸收的指標，特異性較高；PINP、β-CTX可以評估機體骨轉換狀況[6]。新近的研究發現，PINP、β-CTX等指標在泌尿系統疾病中存在異常表達[5-6]。Vasikaran等[6]研究發現，CKD病情程度不同，機體骨代謝和骨轉換情況存在一定的差異。本研究比較了CKD不同分期患者血清PINP、β-CTX的表達情況。檢測結果顯示，隨著CKD患者病情的加重，血清PINP水平呈下降趨勢，CKD-MBD期患者血清β-CTX水平明顯低于CKD4期、CKD3期和健康對照組，但CKD3期患者血清β-CTX水平高于其他組別(P<0.01)，與相關文獻[6]報道基本一致。提示PINP、β-CTX在不同病情CKD患者血清中表達狀況存在較大差異。本研究中隨著CKD病情的惡化，患者PINP表達均呈下調趨勢，但β-CTX的表達存在較大差異，CKD-MBD期患者β-CTX表達呈下降趨勢，而CKD3期患者β-CTX的表達呈現上調趨勢，表明CKD-MBD期患者骨形成和骨吸收能力差，主要表現為成骨功能障礙，即低轉換型骨代謝[5-6]。而CKD3期患者則表現為骨形成能力減弱，骨吸收能力增強，處于高轉換型骨代謝[5-6]。與CKD3期患者比較，CKD-MBD期患者骨質疏松癥發病風險增加[5-6]。PINP、β-CTX可以反映CKD患者骨轉換狀況，PINP、β-CTX與骨密度變化、骨折發病亦存在較高的相關性，因此檢測上述指標可以用于CKD-MBD患者早期骨質疏松癥的監測。

FGF23主要由骨細胞、骨成纖維細胞等細胞表達，具有很強的調節機體血磷表達的作用[7]。研究[8-10]發現，腎臟疾病患者血中FGF23可出現異常表達，且FGF23的異常表達與腎臟疾病患者預后相關。本研究顯示，隨著CKD患者病情的加重，患者血清FGF23的表達呈增強趨勢，與相關文獻[8-10]報道一致。本研究中隨著CKD患者病情的惡化，患者血中FGF23水平呈升高趨勢，推測與下述機制有關：①隨著病情的惡化，CKD患者腎小球濾過功能減弱，引起機體體內鈣磷代謝紊亂及機體對FGF23 清除能力減弱[11]；②血磷水平的上升可以增強血清FGF23的表達[12-15]。

本研究采用尿毒清顆粒聯合復方α酮酸治療CKD-MBD，并重點探討了尿毒清顆粒聯合復方α酮酸治療CKD-MBD的療效及對患者血中Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23表達的影響。本研究結果表明，CKD-MBD患者在接受尿毒清顆粒聯合復方α酮酸治療后，臨床療效優于對照組，患者血Ca 、PINP、β-CTX水平均較治療前升高(P<0.05)，P、FGF23水平均較治療前降低(P<0.05)。另一方面，隨訪期間研究發現，CKD-MBD患者接受尿毒清顆粒聯合復方α酮酸治療后未出現明顯的不良反應。表明尿毒清顆粒聯合復方α酮酸對CKD-MBD患者病情及血中Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23的表達有顯著影響，且安全性高。其可升高血Ca、PINP、β-CTX的水平，降低血P、FGF23的水平，進而改善CKD-MBD患者臨床癥狀，有效延緩患者病情進展。而對CKD-MBD患者治療前、治療后Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23水平進行相關性分析顯示，治療前和治療后，CKD-MBD患者血清中Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23的表達均呈明顯的相關性，進一步證實了CKD-MBD患者血磷水平的上升可以刺激FGF23的表達，而血鈣水平的上升，可以一定程度上增強血清PINP、β-CTX的表達，因此尿毒清顆粒聯合復方α酮酸可以通過調節CKD-MBD患者體內血鈣、血磷的代謝[16]，進而抑制血FGF23的表達，增強血清PINP、β-CTX的表達。

本研究不足之處是入組對象較少、規模較小，因此后期仍然需要更大規模的研究進一步驗證。本研究顯示，尿毒清顆粒聯合復方α酮酸對CKD-MBD患者血中Ca、P、PINP、β-CTX、FGF23的表達有顯著影響，其可提高血Ca、PINP、β-CTX的水平，降低血P、FGF23的表達，進而改善CKD-MBD患者臨床癥狀，有效延緩患者病情進展。但相關機制仍然需要進一步深入研究。

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(編校：王冬梅)

Effect of Niaoduqing combined with compound alpha keto acid on PINP, CTX and FGF 23 in patients with CKD-MBD

CAI Yuan,DONG Jun-wu

(Department of Nephrology, Universal Love Hospital Attached to Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430033, China)

ObjectiveTo study effect of Niaoduqing combined with compound α keto acid on PINP, β-CTX and FGF23 in patients with CKD-MBD.MethodsBetween January 2012 and June 2014, 40 patients with CKD-MBD were selected as the research objects.40 patients with uremia according to random number table method were divided into observation group and control group (n=20, respectively).Control group were given conventional treatment, and observation group were given Niaoduqing combined with compound α keto acid treatment on the basis of the control group.The curative effect and calcium (Ca), phosphorus (P), PINP, β-CTX, FGF23 levels between two groups were observed before and after treatment.ResultsAs the illness aggravating, PINP levels showed a downward trend, and the serum levels of FGF23 levels were on the rise, compared with control group, the serum level of PINP,FGF23 among CKD-MBD ,CKD-3 and CKD-4 group, the difference was statistically significant (P< 0.01), but the serum level of β-CTX had no statistically significant.The observation group’s efficiency (90.0%) were higher than that of control group (60.0%), and the difference was statistically significant (P<0.05); compared with the control group before treatment, levels of Ca, PINP increased after treatment, the level of FGF23 decreased, the difference was statistically significant (P<0.05), and compared with observation group before treatment, levels of P, FGF23 decreased and PINP level increased, the difference was statistically significant (P<0.05); and compared with control group after treatment ,the level of P, FGF23 reduced in observation group, PINP levels increased, the difference was statistically significant (P<0.05); Before and after treatment, the expression of P positively correlated with FGF23 (r=0.397;r=0.402;P< 0.05), the expression of P and FGF23 negatively correlated with the expression of Ca (r=-0.402,-0.392;r=-0.397,-0.395;P< 0.05), and blood PINP positively correlated with β CTX expression(r=0.298;r=0.315;P< 0.05), blood PINP, β CTX expression positively correlated with the expression of blood Ca (P<0.05). Conclusion Niaoduqing combined with compound α keto acid can raise blood Ca, PINP, β CTX levels, reduce the expression of blood P,FGF23, and improve clinical symptoms in patients with CKD-MBD, effectively delay disease progression.

Niaoduqing; CKD-MBD; type I collagen amino terminal propeptide; type I collagen peptide carboxyl end β special sequence; fibroblast growth factor 23

蔡源，男，本科，醫師，研究方向：尿毒癥臨床治療，E-mail：mrcai981@sina.com。

R256.5

A

1005-1678(2015)02-0100-04