ICP-MS測定丁酸氯維地平脂肪乳注射液中12種元素的遷移量研究

高凡欽,胡忍樂

(西安力邦醫藥科技有限責任公司，陜西 西安 710065)

?

ICP-MS測定丁酸氯維地平脂肪乳注射液中12種元素的遷移量研究

高凡欽Δ,胡忍樂

(西安力邦醫藥科技有限責任公司，陜西 西安 710065)

目的 建立電感耦合等離子體質譜(inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS)法并測定丁酸氯維地平脂肪乳注射液的包裝材料向注射液中12種元素的遷移量。方法 碳化-氧化法消解，采用內標法，建立ICP-MS方法測定丁酸氯維地平脂肪乳注射液中12種元素的遷移量。結果 各元素線性關系良好(r>0.9995)，方法準確度、精確度和穩定性均達到要求。加標回收率分別在81.3%～119.0%之間。結論 所選擇的包裝材料與丁酸氯維地平脂肪乳注射液具有較好的相容性，其向注射液中遷移的元素有Na、K、Sb和Ba，遷移量符合要求。

丁酸氯維地平脂肪乳注射液；包裝材料；電感耦合等離子體質譜法；遷移量

直接接觸藥品的包裝容器系統在藥品的生產、使用中起到對活性物質或制劑的保護作用，另外包裝系統的功能性、安全性、相容性是對其的基本要求[1-3]。藥品與包裝容器系統的相容性研究一直是藥品監管當局高度關注的問題，為了科學規范和指導化學藥品與包裝系統相容性研究工作，確保藥品安全，國家食品藥品監督管理總局出臺了直接接觸藥品的包裝材料和容器標準匯編(簡稱YBB標準)[4]，并組織制定了《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則(試行)》[5]和《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則(網站征求意見稿)》[6]分別于2012年和2013年頒布。注射液給藥后將直接接觸人體組織或進入血液系統，被認為是風險性最高的品種之一[5, 7]。

在上述指導原則的基礎上，本文建立了用電感耦合等離子體質譜法(inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS)檢測與丁酸氯維地平脂肪乳注射液直接接觸的中性硼硅玻璃模制注射劑瓶和溴化丁基膠塞向注射液中遷移的12種元素的方法，并對3批包裝材料向1批丁酸氯維地平脂肪乳注射液中遷移的12種元素進行定量分析，為本公司研發的丁酸氯維地平脂肪乳注射液選擇合適的包裝材料提供了科學依據，同時也為相關的包裝材料相容性研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑 Varian 820-ICP-MS電感耦合等離子體質譜儀(美國Varian 公司)；試驗用水為18.2 MΩ·cm的MilliQ超純水，濃硝酸(優級純，四川西隴化工有限公司，批號140218)，濃硫酸(優級純，成都市科龍化工試劑廠，批號101309130)，過氧化氫(優級純，天津科密，批號20140100)；標準溶液Na、Mg、Al、Si、Ca、K、Fe、As、Cd、Sb、Ba、Pb、Rh(內標)濃度均為1 mg/mL，均購自國家有色金屬及電子材料分析測試中心；丁酸氯維地平脂肪乳注射液(本公司生產，批號1307201)；中性硼硅玻璃模制注射劑瓶(批號1303101、1303106、1303109)和溴化丁基膠塞(批號1303216、1303217、1303218,均購自有法定資質的公司)。

1.2 方法

1.2.1 樣品消解和樣品溶液的配制：丁酸氯維地平脂肪乳注射液中含有大豆油，屬于難消解樣品，參考相關文獻[8-11]，本試驗采用多步消解的方法：精密量取該注射液0.5 mL于50 mL聚四氟乙烯燒杯中，并將燒杯置于電熱板上，溫度設置為120 ℃，開始加熱至燒杯中溶液近干時，定量加入3.0 mL濃硝酸，搖勻，于120 ℃下加熱30 min；定量加入0.5 mL濃硫酸，搖勻，于150 ℃下加熱30 min；再定量加入3 mL 30%過氧化氫，搖勻，于150 ℃下加熱30 min。取下燒杯冷卻至室溫，將澄清消解液轉移至25 mL的容量瓶中，加入銠標準溶液使其濃度為10 ng/mL，用2%(V/V)的硝酸溶液稀釋，定容，搖勻。其他2批和空白溶液同法消解。

1.2.2 標準溶液的配制：吸取多元素標準溶液，用2%的硝酸將混合標準溶液稀釋成系列標準溶液。Na、Mg和Al的濃度為0.00、25.00、50.00、250.00、1250.00、2500.00 ng/mL；Si、Ca、K和Fe的濃度為0.00、50.00、100.00、500.00、2500.00、5000.00 ng/mL；As、Cd、Sb、Ba和Pb的濃度為0.00、1.00、2.00、10.00、50.00、100.00 ng/mL；標準溶液系列含銠10 ng/mL。

1.2.3 ICP-MS儀器工作條件：該型號儀器的90°偏轉離子透鏡能夠以較高效率將離子會聚到雙離軸四極桿中，具有極高的離子提取效率，靈敏度顯著提高。儀器工作參數見表1。

表1 ICP-MS工作參數Tab.1 Operating parameters of ICP-MS

1.2.4 標準工作曲線制定與數據處理：待儀器穩定后，測定配制好的系列濃度標準溶液，以目標元素的計數量與內標元素的計量數之比為縱坐標、目標元素濃度為橫坐標，繪制標準工作曲線，丁酸氯維地平脂肪乳注射液中金屬元素的遷移量、相對標準偏差等用Excel軟件進行數據處理。含平行樣的樣品，結果取其平均值。

1.2.5 檢出限和定量限測定：以2%(V/V)硝酸的消解溶液為試劑空白，待儀器充分預熱后開始測試，連續測試11次，測量試劑空白標準偏差的3倍得到方法檢出限，測量試劑空白標準偏差的10倍得到方法定量限。

1.2.6 加標回收率測定：精密量取丁酸氯維地平脂肪乳注射液溶液(注射瓶批號1303101；膠塞批號1303216)0.5 mL 9份，分別置于50 mL的聚四氟乙烯燒杯中，依次加入多元素標準溶液適量，按1.2.1方法進行處理，以標準曲線計算各元素回收率。

1.2.7 精密度測定：取1.2.5項下的溶液，依法重復測定3次，計算方法精密度。

1.2.8 樣品測定：根據建立好的分析方法，測定正放和倒置樣品中各元素遷移量。

2 結果

2.1 標準工作曲線范圍、檢出限和定量限測定 標準工作曲線范圍、檢出限和定量限見表2。該方法靈敏，檢出限低，元素相關系數均大于0.9995，符合分析要求。

表2 方法檢出限及線性范圍Tab.2 Detection limit and linear range of the method

2.2 加標回收率測定 加標回收率見表3。低、中、高3種濃度溶液，加標回收率分別為81.3%～119.0%，89.7%～100.2%，97.8%～101.8%。

表3 樣品加標回收率Tab.3 Recoveries of standard additives

“/”表示檢測值低于檢出限

2.3 精密度測定 精密度測定結果見表4。加標低、中、高濃度RSD最大值分別為8.09%，4.90%和2.56%。

表4 方法精密度試驗結果(n=3)Tab. 4 Accuracy of the method(n=3)

2.4 樣品元素遷移量測定 樣品元素遷移量測定見表5。

表5 丁酸氯維地平脂肪乳注射劑中12種元素的遷移量Tab.5 Migration contents of 12 elements in clevidipine injectable emulsion

“/”表示檢測值低于檢出限

3 討論

ICP-MS在測定化學元素時，目標元素的信號一般均受到體系中共存元素或基體元素的抑制或增強，這種現象稱為基體效應。消除基體效應的常用方法包括優化儀器工作條件、選擇合適的內標元素、標準和樣品溶液的基體匹配、稀釋等[12-13]。本研究采用加標回收率試驗驗證檢測方法的準確度和精密度，結果符合分析要求。

本研究中所選擇的包裝材料向藥品中遷移的元素有Na、K、Sb和Ba，其中Na和K是人體必需元素毒性較小，而Sb和Ba的遷移量符合《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則(網站征求意見稿)》[6]要求，因此所選的包裝材料與丁酸氯維地平脂肪乳注射液有較好的相容性。As的高、中、低3種濃度的加標回收率的相對標準偏差在12種元素中均是最大的，可能是因為藥品中含有氯元素，對As的測定有干擾[14]。

致謝實驗測試過程中得到了西北大學大陸動力學國家重點實驗室袁洪林教授的幫助，在此表示衷心感謝!

[1] 馬玉楠，馬 磊，蔣 煜.藥品與包裝材料相容性研究相關指導原則解讀[J].中國新藥雜志，2014，23(8)：940-943.

[2] 蔣煜，馬玉楠，霍秀梅，等.化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則解讀[J].中國新藥雜志，2014，23(15)：1738-1743.

[3] 霍秀梅，馬玉楠，蔣 煜.藥品與包裝容器系統相容性研究探討[J].中國新藥雜志， 2012，21(9)：2226-22230.

[4] 國家藥品監督管理局.直接接觸藥品的包裝材料和容器標準匯編[S].2002.

[5] 國家食品藥品監督管理局.化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則(試行)[S].2012.

[6] 國家食品藥品監督管理局.化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則(網站征求意見稿)[S].2013.

[7] U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration.Guidance for Industry. Container Closure Systems for Packing Human Drugs and Biologics[S]. 1999.

[8] 楊先和.含油脂量高的生物樣品的消化及其元素的測定[J].生物化學與生物物理進展，1987，2：55-57.

[9] 胡軍高，梁旭霞，劉 銳，等.胰腺提取物凍干粉中常見金屬元素的測定[J].中國生化藥物雜志，2012，33(6)：814-818.

[10] 聶西度，符靚.咖啡中14種無機元素的快速質譜分析[J].光譜學與光譜分析，2013，33(7)：1953-1956.

[11] 張榮.ICP-MS法測定沙棘籽油中13種微量元素[J].國際沙棘研究與開發，2014，12(1)：10-14.

[12] 何蔓，胡 斌，江祖成.用于研究ICP-MS中基體效應的逐級稀釋法[J].高等學校化學學報，2004，25(12)：2232-2237.

[13] 孫靖.ICP-MS某些問題研究[J].質譜學報，1998，20(3-4)：109-110.

[14] 姜玉梅，劉 燕，諶 彤.電感耦合等離子體質譜法同時測定土壤中46個元素的研究[J].現代測量與實驗室管理，2009，17(5)：10-12.

(編校：王冬梅)

Study on migration contents of twelve elements in clevidipine injectable emulsion by inductively coupled plasma mass spectrometry

GAO Fan-qinΔ,HU Ren-le

(Xi’an Libang Pharmaceutical Technology Company, Xi’an 710065, China)

ObjectiveTo establish inductively coupled plasma mass spectrometry(ICP-MS) method and determine the migration contents of twelve elements in clevidipine injectable emulsion direct contact with packaging materials.MethodsClevidipine injectable emulsion were digested by carbonization-oxidation. Based on internal standard method, migration contents of twelve elements in digested sample solutions were analyzed by ICP-MS.ResultsThe linear correlative coefficients for twelve elements were higher than 0.9995. The accuracy, precision and stability of the method were detected, all of which conformed to the analysis standard. The recoveries were in the range of 81.3%～119.0%. ConclusionThe packaging materials have good compatibility with injectable emulsion, and migration contents of Na、K、Sb and Ba of twelve elements meet the requirements.

clevidipine injectable emulsion;packaging materials;ICP-MS; migration contents

高凡欽，男，碩士，實驗員，研究方向：藥物分析及藥物與包裝材料相容性，E-mail：gxugfq@sina.com。

R927

A

1005-1678(2015)03-0176-03