低分子肝素聯合華法林早期抗凝治療顱內靜脈竇血栓的效果

焦燕，段鳳梅，李紅燕

(新疆自治區人民醫院 神經內科，新疆 烏魯木齊 830001)

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低分子肝素聯合華法林早期抗凝治療顱內靜脈竇血栓的效果

焦燕，段鳳梅，李紅燕Δ

(新疆自治區人民醫院 神經內科，新疆 烏魯木齊 830001)

目的 探討低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)聯合華法林早期抗凝治療顱內靜脈竇血栓的療效。方法 對新疆自治區人民醫院2010年1月～2014年12月收治的80例顱內靜脈竇血栓患者進行回顧性分析。觀察組37例，采用LMWH聯合華法林治療，對照組43例，采用華法林治療，比較2組的臨床療效差異。結果 觀察組患者的有效率為91.89%，顯著高于對照組的67.44%(P<0．05)。觀察組患者顱內靜脈竇再通率為89.19%，顯著高于對照組的67.29%(P<0．05)。2組患者治療后凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)及活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)較治療前增加，纖維蛋白原(fibrinogen，FBG)較治療前減少(P<0．05),且觀察組PT與APTT顯著高于對照組，FBG顯著低于對照組(P<0．05)。結論 低分子肝素聯合華法林早期抗凝治療顱內靜脈竇血栓的療效較單用華法林治療更好。

低分子肝素；華法林；顱內靜脈竇；血栓；療效

顱內靜脈竇血栓(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是一種特殊的靜脈血栓性腦血管疾病，其發病機制尚不明確，與遺傳因素、環境、機體抵抗力有關[1]。CVST常發于青壯年與兒童，其發病率占腦中風的1%～2%，頭痛、乳頭水腫、視力下降、癲癇是其主要病癥，嚴重威脅患者的生命安全。臨床常使用華法林進行早期抗凝，可在短期內緩解臨床癥狀，但顱內受累靜脈竇再通恢復效果不顯著，不能阻止病情發展。低分子肝素是一種新型抗凝血藥物,是普通肝素經酶解制成的短鏈制劑，具有擴張血管、改善循環的作用，對緩解顱內血液高凝狀態具有促進作用[2]。本研究對新疆自治區人民醫院神經內科收治的80例顱內靜脈竇血栓患者分別實施單獨采用華法林與聯合低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)治療，并對比分析其臨床療效及凝血狀況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2010年1月～2014年12月期間收治的80例符合入選標準的顱內靜脈竇血栓患者進行基本情況及治療效果回顧性分析。觀察組(37例)患者為低分子肝素(LMWH)聯合華法林治療，男性20例，女性17例，年齡23～48歲，平均年齡(34.8±7.5)歲；對照組(43例)患者為華法林治療，男性23例，女性20例，年齡為25～47歲，平均年齡(35.2±6.2)歲。2組患者在性別及年齡等一般資料方面的比較，差異不具有統計學意義。

病例納入標準[3]：顱內靜脈竇首次發病且符合國際公認的標準；患者資料詳細；為采用華法林或低分子肝素聯合華法林治療者；患者知情同意。

病例排除標準：有遺傳性血栓形成傾向者；患海綿竇血栓者；復發的顱內靜脈竇血栓患者；主要信息資料不全患者。

臨床表現：對所有研究對象的臨床癥狀進行匯總分析顯示，2組患者臨床相關癥狀比較差異不具有統計學意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組患者采用華法林治療，口服華法林片(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021314)，2.5 mg/次，2次/天。觀察組患者采用LMWH聯合華法林(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021314)治療，患者選擇注射點為臍周上、下兩側注射LMWH，且2個注射點相距2 cm。注射時右手持注射器，左手繃緊皮膚，食指固定針栓，針頭斜面向上，且與皮膚呈30°～40°，刺入2/3針頭，回抽無血后注射低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20060190)5000 IU，2次/天。拔針后適度用力，用棉簽壓迫注射點2～3 min。

1.2.2 指標檢測方法：抽取所有患者空腹靜脈血2 mL，采用109 mmol/L枸櫞酸鈉抗凝劑0.2mL抗凝，待混勻后于4000 r/min，離心10 min，分離血漿，在2 h內使用Sysmex-CA-50半自動血凝儀與Sysmex XS800i全自動血細胞分析儀進行檢測凝血指標，且儀器與實驗試劑均購自上海太陽生物技術有限公司。凝血4項指標包括凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，FBG)。

1.2.3 療效標準：臨床療效標準：參考1996年全國第四屆腦血管病會議制定的相關標準[4]，顱內靜脈竇血栓治療的療效評價標準：患者治療后頭痛、視物模糊、腦膜刺激征、意識障礙等臨床癥狀及體征完全消失，未殘疾、死亡，則為完全恢復；患者治療后臨床癥狀及體征明顯改善，但部分癥狀未完全消失，則為部分恢復；患者治療后仍存在頭痛、視物模糊、抽搐、腦膜刺激征等癥狀或出現殘疾、死亡，則為無效。有效率=(完全恢復例數+部分恢復例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組患者治療前的臨床相關癥狀比較 2組患者治療前臨床相關癥狀比較差異不具有統計學意義。見表1。

表1 2組患者治療前臨床相關癥狀比較[n(%)]

2.2 2組患者治療后的療效比較 觀察組治療有效34例(91.89%)，顯著高于對照組的29例(67.44%)(χ2=7.14，P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較

2.3 2組患者治療后受累靜脈竇恢復情況比較 觀察組恢復33例(89.19%)，顯著高于對照組的27例(62.79%)(χ2=7.392，P<0.05)。見表3。

表3 2組患者受累靜脈竇恢復情況

2.4 2組患者治療前后凝血4項指標比較 2組患者治療前4項指標比較差異無統計學意義(P<0.05)。2組患者治療后PT、TT及APTT較治療前增加，FBG較治療前減少(P<0．05),且觀察組PT與APTT顯著高于對照組，FBG顯著低于對照組(P<0．05)。見表4。

表4 2組患者治療前后凝血4項指標情況比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

顱內靜脈竇血栓是多種因素所致的腦靜脈系統血管疾病，其發病因素可能為血管壁損傷、血流狀態變異、凝血機制異常[5]。顱內血管因受感染導致血流緩慢，過量紅細胞聚集于纖維蛋白網形成靜脈血栓，造成顱內壓升高、皮質受傷[5]。血栓最初形成于硬膜竇，進而散布至皮層靜脈，使得靜脈引流發生障礙，促使靜脈壓升高，毛細血管與小靜脈充血、血液淤滯，增加其通透性，血栓淤堵在靜脈入竇口處[6]。臨床治療常使用抗凝藥物抑制血小板聚集與活化，抑制血栓擴散。華法林是臨床常用于治療心血管疾病的抗凝劑，屬于一種香豆素類抗凝藥物，能夠對維生素K與凝血因子在肝臟內的結合產生抑制作用[7]。由于該藥物進入機體后，先與肝臟內羧基化酶結合將谷氨酸轉化為γ-羧基谷氨酸，再與鈣離子結合后發揮凝血活性，其作用過程較復雜，起效慢，治療時間較長。故此，本研究選擇新型藥物低分子肝素(LMWH)進行治療，以提高臨床抗血栓作用。

低分子肝素是普通肝素經酶解或化學降解產生的一種新型的抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)依賴性抗血栓形成藥，具有較低的分子片段，因此分子量較低，約2～10 kD，生物利用度高[8]。肝素是一種酸性粘多糖，在血液循環中起到了抗凝血酶作用，能夠抑制多種已激活的凝血因子活性，阻止纖維蛋白原向纖維蛋白轉化，降低纖維蛋白濃度與紅細胞壓積，及時糾正凝血功能障礙，促進血栓溶解，提高腦血流量[9]。低分子肝素半衰期是普通肝素的2～3倍，保留了普通肝素保護血管內皮、預防血小板粘附與促進側支循環等作用，同時通過抗Xa/抗Ⅱa活性增加顱內組織血氧的供應，改善顱內靜脈血液高凝狀態，改善血栓淤積狀態[10]。低分子肝素與血管內皮的親和力較強，能夠促使血管內皮釋放纖溶酶原激活劑，加強纖溶活性；也可與血小板相結合，抑制血小板表面形成凝血酶，對其釋放與聚集產生阻礙作用，起到抗血栓作用。本研究結果顯示，觀察組患者在接受治療后的臨床治療總有效率高于對照組患者，且患者的顱內靜脈竇再通率高于對照組患者(P<0.05)。這表明顱內靜脈竇血栓患者應用低分子肝素聯合華法林抗凝的臨床療效顯著優于單純使用華法林，能夠及時糾正脫水，增加血容量，稀釋血液粘稠度，開通靜脈竇循環，預防血栓，這一結果與相關文獻的報道相一致[11]。

凝血指標是間接反映血小板功能的重要參數，也是反映CVST病情的常用手段，隨著患者病情的不斷發展，其水平也會發生波動[12-13]。本研究發現，2組患者治療后凝血酶時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)較治療前增加，纖維蛋白原(FBG)減少，且觀察組較對照組變化更顯著(P<0.05)。這說明了，低分子肝素聯合華法林可有效降低血液黏稠度，維持血液正常流動，打通靜脈竇，促進血液回流，改善血管內皮功能，防止血栓形成。

綜上所述，在華法林早期抗凝的基礎上聯合低分子肝素(LMWH)治療顱內靜脈竇血栓患者具有顯著臨床療效，能夠有效恢復顱內受累靜脈竇再通，改善患者凝血指標。

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(編校：王儼儼)

Anticoagulation effect of LMWH combination with warfarin in treatment of intracranial venous sinus thrombosis at early stage

JIAO Yan, DUAN Feng-mei, LI Hong-yanΔ

(Department of Neurology, People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autononous Region, Urumqi 830001, China)

ObjectiveTo explore the anticoagulation effect of low molecular weight heparin (LMWH) combination with warfarin at the early stage at the treatment of intracranial venous sinus thrombosis.Methods80 cases of intracranial venous sinus thrombosis patients in people’s hospital of Xinjiang Uygur autononous region from January 2010 to December 2014 were chosen to be analyzed retrospectively.37 cases in observation group were treated with low molecular heparin (LMWH) in combination with warfarin, and 43 cases in control group were treated with warfarin.The clinical curative effect between two groups was compared post-treatment.ResultsThe effective rate in observation group was 91.89%, which was significantly higher than 67.44% in control group(P<0．05).The recanalization rate of involved intracerebral venous in observation group was 89.19%,which was significantly higher than 67.29% in control group(P<0．05).After treatment, the prothrombin time (PT), thrombin time (TT) and activated partial thromboplastin time (APTT) were higher and fibrinogen (FBG) in both groups was lower than those pre-treatment(P<0.05).The PT and APTT was higher and FBG was lower in observation group than those in control group(P<0.05).ConclusionLow molecular weight heparin in combination with warfarin worked well than single warfarin in the treatment of intracranial venous sinus thrombosis.

low molecular weight heparin; warfarin; intracranial venous sinus; blood clots; curative effect

焦燕，女，本科，副主任醫師，研究方向：神經重癥及頭痛，E-mail：jiaoyan2222@sina.com;李紅燕，通信作者，女，博士，主任醫師，研究方向：運動障礙性疾病，E-mail：lhyxxy@126.com。

R743

A

1005-1678(2015)10-0093-03