急診再血管化治療成人肝移植術(shù)后肝動(dòng)脈血栓形成的長(zhǎng)期預(yù)后

楊軼 趙紀(jì)春 嚴(yán)律南 馬玉奎 黃斌 袁丁 李波 文天夫楊家印 王文濤 徐明清 魏永剛

肝移植已經(jīng)被作為治療終末期肝病的有效治療手段［1］。肝動(dòng)脈血栓形成(hepatic artery thrombosis，HAT)是肝移植術(shù)后最主要和嚴(yán)重的血管并發(fā)癥，顯著影響移植物的存活和受者的預(yù)后［2-3］。HAT 根據(jù)其在肝移植術(shù)后的發(fā)生時(shí)間可分為早期HAT(發(fā)生于術(shù)后30 d 或4 周以內(nèi))和晚期HAT，早期HAT的發(fā)生率為4.4%，病死率為33.3%，成人受者病死率高于兒童(34.3%和25%，P ＜0.03)［3］。早期有學(xué)者認(rèn)為再移植是治療HAT 的首要措施［4］，但受供肝來(lái)源短缺的限制［3］。外科手術(shù)再血管化通常被作為暫時(shí)緩解移植肝缺血或推遲再移植的手段［5］。近期眾多研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于早期診斷或未發(fā)生爆發(fā)性肝壞死、肝功能衰竭或膿毒血癥等嚴(yán)重危急生命的并發(fā)癥的HAT 患者，急診再血管化取得了良好效果［3，5-7］。然而B(niǎo)ekker 等［3］報(bào)道有30.3%通過(guò)再血管化治療的HAT 患者，最終仍需接受再移植。因此，急診再血管化治療肝移植術(shù)后HAT 的有效性還需進(jìn)一步的研究。本研究總結(jié)了四川大學(xué)華西醫(yī)院肝移植中心肝移植術(shù)后發(fā)生HAT 的情況，不同治療方式以及隨訪情況，并對(duì)其預(yù)后進(jìn)行分析，旨在進(jìn)一步研究急診再血管化治療肝移植術(shù)后HAT 的有效性。

1 資料與方法

1999 年2 月至2013 年12 月，本中心共完成925 例成人同種異體原位肝移植。其中，男性782 例(84.5%)，女性143 例(15. 5%);平均年齡(45 ±10)歲。按照前文提到的HAT 判定及分類標(biāo)準(zhǔn)，共出現(xiàn)24 例(2. 6%)HAT，其中早期HAT 17 例(1.8%)，晚期HAT 7 例(0.8%)。13 例(76.5%)早期HAT 患者經(jīng)DUS 全數(shù)字超聲系統(tǒng)診斷或懷疑，動(dòng)脈造影或術(shù)中探查證實(shí)，立即予急診再血管化;1 例(5.9%)于確診HAT 后10 d 行再移植;3 例(17.6%)行介入溶栓或保守治療。7 例晚期HAT患者中3 例(42.9%)行再移植;4 例(57.1%)因臨床癥狀較輕予以保肝對(duì)癥治療，未行外科干預(yù)及介入治療。

所有HAT 患者臨床及隨訪資料由中國(guó)肝移植注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)和患者原始病歷獲得，研究隨訪時(shí)間截至2013 年12 月31 日。

1.1 肝移植手術(shù)方式

供者類型為心臟死亡器官捐獻(xiàn)供者及活體供者，供者評(píng)估及篩選按照常規(guī)進(jìn)行。肝移植手術(shù)過(guò)程按本中心常規(guī)進(jìn)行。肝動(dòng)脈吻合采取個(gè)體化重建方案，選擇直徑相近的供、受者動(dòng)脈進(jìn)行吻合。對(duì)于受者肝總動(dòng)脈閉塞、內(nèi)膜夾層、動(dòng)脈變異或供者動(dòng)脈過(guò)短不適合直接端端吻合時(shí)，采用自體大隱靜脈或冷凍保存的尸體髂動(dòng)脈間置搭橋或采用上述血管搭橋行腎下腹主動(dòng)脈受者肝動(dòng)脈吻合。吻合在3.5 倍手術(shù)放大鏡下完成，多數(shù)采用7-0/8-0 prolene 線后壁縫合第1 針的連續(xù)縫合方式。

1.2 HAT 預(yù)防及監(jiān)測(cè)

吻合完成并開(kāi)放動(dòng)脈血流后，予以靜脈滴注前列地爾20 μg。術(shù)后在確定無(wú)活動(dòng)性出血且密切監(jiān)測(cè)凝血功能的情況下，予以低分子肝素鈣注射液(速碧林?)0.4 mL 皮下注射，每12 小時(shí)1 次。

肝動(dòng)脈吻合完成后予以術(shù)中超聲檢查，判斷吻合口血流情況;肝移植術(shù)后第1 周每12 小時(shí)行床旁DUS 檢查，第2 周每天行床旁DUS 檢查監(jiān)測(cè)肝動(dòng)脈血流是否通暢。出院后1 ～6 個(gè)月根據(jù)患者具體情況定期隨訪復(fù)查DUS，了解肝動(dòng)脈血流情況。

1.3 HAT 處理方式

一經(jīng)DUS 檢查發(fā)現(xiàn)或懷疑HAT，馬上進(jìn)行動(dòng)脈造影確診。確診HAT 后，在患者無(wú)嚴(yán)重出血傾向的前提下，放置溶栓導(dǎo)管于肝動(dòng)脈血栓近端，予以持續(xù)性灌注尿激酶50 萬(wàn)U(用生理鹽水稀釋到50 mL)溶栓，6 h 后復(fù)查動(dòng)脈造影。若肝動(dòng)脈血流恢復(fù)則繼續(xù)行抗凝治療;若肝動(dòng)脈血流未恢復(fù)，則根據(jù)患者情況盡快進(jìn)行剖腹探查，行肝動(dòng)脈再血管化，主要包括肝動(dòng)脈血栓切除、血管成形和肝動(dòng)脈再重建3 個(gè)過(guò)程。具體為:(1)拆除原肝動(dòng)脈吻合口，采用3 F Fogarty 取栓導(dǎo)管取出動(dòng)脈內(nèi)血栓，觀察供者端肝動(dòng)脈返流血的情況，若無(wú)明顯返流血，則向供者端肝動(dòng)脈內(nèi)直接推注尿激酶25 萬(wàn)U(生理鹽水稀釋到20 mL)，并用無(wú)損傷血管阻斷鉗夾閉供者端肝動(dòng)脈10 min;(2)供者端肝動(dòng)脈回血良好后，觀察供、受者端肝動(dòng)脈內(nèi)膜情況，予以5%肝素生理鹽水沖洗管腔并適當(dāng)修整、成形;(3)若血管長(zhǎng)度不夠，可行自體大隱靜脈間置搭橋;如受者動(dòng)脈因夾層、外膜下血腫或閉塞難以重建時(shí)，采用自體大隱靜脈或冷凍保存尸體髂動(dòng)脈間置搭橋行受者腎下腹主動(dòng)脈－供者肝動(dòng)脈吻合，再次重建肝動(dòng)脈血流。

本研究中圍手術(shù)期急診再血管化治療HAT 成功的定義為:圍手術(shù)期無(wú)肝動(dòng)脈血栓復(fù)發(fā);無(wú)HAT所致的移植物功能衰竭、肝膿腫、膿毒血癥;無(wú)HAT導(dǎo)致的再移植;無(wú)HAT 導(dǎo)致的患者死亡。治療失敗的定義為:圍手術(shù)期肝動(dòng)脈血栓復(fù)發(fā);發(fā)生HAT 所致移植物功能衰竭、肝膿腫、膿毒血癥;HAT 導(dǎo)致再移植;HAT 導(dǎo)致患者死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)或中位數(shù)表示，組間比較采用Student t 檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。采用Kaplan-Meier 法計(jì)算肝移植術(shù)后發(fā)生HAT 患者再血管化治療后的生存率。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

17 例早期HAT 患者診斷為HAT 的中位時(shí)間為肝移植術(shù)后3 d(1 ～20 d)，其中13 例行急診再血管化治療的HAT 患者，在明確診斷后立即行急診肝動(dòng)脈血栓切除+受者腎下腹主動(dòng)脈供者肝動(dòng)脈自體大隱靜脈間置搭橋術(shù);圍手術(shù)期9 例(69.2%)患者再血管化成功，肝動(dòng)脈血流恢復(fù)，痊愈出院;4 例(30.8%)患者再血管化治療失敗。未進(jìn)行外科干預(yù)治療的3 例早期HAT 患者均發(fā)生院內(nèi)死亡，其中2 例(66.7%)僅行保守治療，分別于肝移植術(shù)后3 d和28 d 死于多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS);1 例(33.3%)行介入導(dǎo)管溶栓治療后，肝動(dòng)脈血流恢復(fù)，但于肝移植術(shù)后36 d 死于急性排斥反應(yīng)所致的MODS。1 例行再移植治療的早期HAT 患者存活至今。13 例行急診再血管化的患者及移植物1 年生存率為61.5%。

9 例圍手術(shù)期行急診再血管化治療成功的早期HAT 患者資料見(jiàn)表1。隨訪至2013 年12 月31 日，患者與移植物1、3、5 年生存率分別為88. 9%、77.8%和62.2%。3 例患者死亡，死亡前均未出現(xiàn)因HAT 所致的肝膿腫、移植物功能不全或膽道并發(fā)癥;1 例惡性肝病患者于肝移植術(shù)后5 個(gè)月因腫瘤復(fù)發(fā)死亡;1 例于肝移植術(shù)后26 個(gè)月死于心血管意外;1 例于肝移植術(shù)后14 個(gè)月出現(xiàn)慢性排斥反應(yīng)致移植物失功，家屬放棄治療后死亡。其余6 例至今存活，未出現(xiàn)明顯的HAT 相關(guān)并發(fā)癥及移植物失功。

4 例血管化失敗的早期HAT 患者中，1 例在肝移植術(shù)后第7 天發(fā)生HAT，再血管化術(shù)后多發(fā)肝膿腫，移植物功能衰竭，行再移植術(shù)后第1 天死于彌漫性血管內(nèi)凝血和MODS;1 例在肝移植術(shù)后第12 天發(fā)生HAT，再血管化后出現(xiàn)移植物功能衰竭，于肝移植術(shù)后第18 天死于MODS;1 例再血管化后2 個(gè)月復(fù)發(fā)HAT，導(dǎo)致肝膿腫及移植物功能不全，家屬放棄治療后死亡;1 例患者肝移植術(shù)后移植物功能不全，且在術(shù)后第3 天出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，術(shù)后第12 天發(fā)生HAT，于再血管化后11 d 死于MODS。

13 例行急診再血管化治療的早期HAT 患者，治療成功的患者肝移植術(shù)后到確診HAT 的中位時(shí)間早于治療失敗患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3 d 和9.5 d，P=0.005)。兩組性別、年齡、原發(fā)病、Child 評(píng)分、MELD 評(píng)分、總手術(shù)時(shí)間、熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間、動(dòng)脈吻合時(shí)間、術(shù)中輸血量等臨床指標(biāo)相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均＞0.05)。詳見(jiàn)表2。

表1 9 例急診再血管化治療成功的早期HAT 患者資料

表2 急診再血管化治療成功和失敗的早期HAT 患者臨床資料比較

7 例晚期HAT 患者肝移植術(shù)后到診斷為HAT的中位時(shí)間為52 d (30 ～70 d)。3 例行再移植的晚期HAT 患者中，1 例于死于胃漏所致的腹腔大出血，1 例死于MODS，1 例至今存活。4 例未經(jīng)外科干預(yù)的晚期HAT 患者中，1 例死于HAT 所致的移植物功能衰竭，另外3 例至今存活。

3 討 論

HAT 是肝移植術(shù)后一種非常嚴(yán)重的并發(fā)癥，通常發(fā)生在肝移植術(shù)后早期，并且伴隨著肝移植受者移植物功能衰竭和死亡率的增高［3］。早期HAT 若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)，通常導(dǎo)致爆發(fā)性移植物功能衰竭或膽道壞死［4，8］。晚期HAT 則因?yàn)楦蝿?dòng)脈側(cè)支循環(huán)的形成，可能表現(xiàn)相對(duì)輕微［8-10］。20 世紀(jì)80 年代開(kāi)展肝移植的初期，早期HAT 患者若不進(jìn)行再移植則預(yù)后極差［4］。但再移植受限于供肝短缺［3］，并且再移植本身就被很多學(xué)者認(rèn)為是發(fā)生HAT 的危險(xiǎn)因素之一［11-12］。

外科手術(shù)再血管化僅被作為一部分早期HAT 患者或臨床癥狀較輕的肝移植術(shù)后HAT 患者避免再移植的措施［2-3，5］。一些缺乏急診再移植條件［13］或主要以活體肝移植為主［14-16］的移植中心也將急診再血管化作為治療HAT 的首選。再血管化包括手術(shù)探查、血栓切除、血管成形及再重建等方式。隨著眾多移植中心在肝移植術(shù)后常規(guī)行DUS 監(jiān)測(cè)和篩查HAT［3］，使HAT 患者得以在未出現(xiàn)嚴(yán)重的移植物功能衰竭、嚴(yán)重膿毒血癥或膽道壞死之前被發(fā)現(xiàn)和診斷［17］。本中心常規(guī)在肝移植術(shù)后第1 周，每12 小時(shí)進(jìn)行1 次超聲檢查，第2 周內(nèi)每天1 次以確定肝動(dòng)脈的血流通暢，出院后1 ～6 個(gè)月根據(jù)患者具體情況定期隨訪復(fù)查DUS 以了解肝動(dòng)脈通暢情況［18］。本研究中，早期HAT 患者肝移植術(shù)后到診斷為HAT 的中位時(shí)間為3 d (1 ～20 d)，晚期HAT 患者為52 d (30 ～70d)。

本文分析了肝移植術(shù)后發(fā)生早、晚期HAT 患者在不同治療方案下的長(zhǎng)期預(yù)后情況。925 例肝移植受者中，共發(fā)生24 例HAT，其中早期HAT 17 例，晚期7 例。早期HAT 發(fā)生率與其他學(xué)者的報(bào)道接近［3］，但晚期HAT 發(fā)生率相對(duì)較低［12］。7 例晚期HAT 患者中3 例行再移植，其中有2 例死于術(shù)后并發(fā)癥，1 例至今存活。13 例早期HAT 患者中有1 例接受再移植，存活至今。因此，4 例接受再移植的HAT 患者1 年生存率僅為50%。我們分析本中心HAT 患者再移植治療預(yù)后不佳的原因在于:患者在等待肝源的過(guò)程中病情惡化，接受再移植手術(shù)時(shí)一般情況均較差，且再次手術(shù)必然帶來(lái)更多的失血，手術(shù)時(shí)間亦更長(zhǎng)。Singhal 等［19］總結(jié)了目前世界上不同移植中心報(bào)道的69 例采用血管腔內(nèi)介入溶栓治療HAT，取得了比較好的效果(成功率為68%)。本研究3 例接受保守或腔內(nèi)介入溶栓治療的早期HAT 患者均發(fā)生院內(nèi)死亡，由于病例數(shù)較少，對(duì)于非外科干預(yù)治療早期HAT 的療效還需要更多病例進(jìn)一步研究方能合理評(píng)價(jià)。

出現(xiàn)HAT 后，能否早期恢復(fù)肝臟的動(dòng)脈血供對(duì)于膽道的意義重大，因?yàn)槟懙赖难┩耆揽扛蝿?dòng)脈，HAT 使膽道缺血，可能導(dǎo)致膽道壞死或晚期形成狹窄［5］。本研究對(duì)9 例行急診再血管化成功的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，中位隨訪時(shí)間26.2 個(gè)月(5.3 ～88 個(gè)月)，患者肝動(dòng)脈血流保持通暢，移植物功能正常，僅有2 例術(shù)后出現(xiàn)膽管結(jié)石，并未出現(xiàn)膽道狹窄或因膽道并發(fā)癥引發(fā)的移植物功能衰竭。

Duffy 等［2］報(bào)道86 例HAT 患者(兒童+成人)急診再血管化的成功率僅為10%。Warnnar 等［17］報(bào)道兒童HAT 再血管化成功率為38%。近期Bekker 等［3］系統(tǒng)評(píng)價(jià)中報(bào)道HAT 再血管化的總體成功率為50%，兒童和成人類似，但最終30.3%患者仍需接受再次移植。Pinna 等［7］也報(bào)道17 例因HAT 行急診肝動(dòng)脈血栓切除+再血管化的患者中，11 例(64.7%)在沒(méi)有再移植的情況下存活(平均隨訪時(shí)間17 個(gè)月)。出現(xiàn)這種差異可能是由于各中心再血管化的手術(shù)方式、是否需再移植的納入標(biāo)準(zhǔn)、患者耐受程度、再血管化時(shí)的移植物功能各有不同造成［19］。本研究中13 例早期HAT 患者接受急診再血管化后，1 年內(nèi)有4 例(30.8%)出現(xiàn)了血栓復(fù)發(fā)或移植物功能不全，需要接受再次移植，圍手術(shù)期再血管化成功的患者比例為69. 2% (9/13)。對(duì)9 例再血管化成功的早期HAT 患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，6 例在不需要再移植的情況下存活，3 例發(fā)生非HAT 相 關(guān) 性 死 亡;其1、3、5 年 生 存 率 分 別 為88.9%、77.8%和62.2%。提示再血管化成功后可以給早期HAT 患者帶來(lái)相當(dāng)大的獲益。

眾多學(xué)者認(rèn)為從發(fā)生HAT 到診斷的時(shí)間間隔長(zhǎng)短是急診再血管化能否成功的關(guān)鍵因素［17，20］。Bekker 等［3］報(bào)道將DUS 作為術(shù)后常規(guī)HAT 篩查方式的移植中心，HAT 后再血管化的成功率高于不用DUS 常規(guī)篩查的中心(66.1%和44.9%)。Scarinci等［20］報(bào)道在肝移植術(shù)后1 周內(nèi)進(jìn)行急診再血管化能有效地減少移植物功能衰竭的發(fā)生并改善患者的預(yù)后。本研究將急診再血管化成功和失敗患者進(jìn)行分析比較，試圖找出引起再血管化失敗的危險(xiǎn)因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，再血管化成功患者肝移植術(shù)后診斷HAT的時(shí)間早于再血管化失敗的患者，兩組患者中位診斷時(shí)間分為肝移植術(shù)后3 d 和9.5 d(P ＜0.05)，其余臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究結(jié)果提示，肝移植術(shù)后早期HAT 的發(fā)生率高于晚期HAT，HAT 顯著影響肝移植受者及移植物生存率。急診再血管化治療肝移植術(shù)后早期HAT 患者，約70%可以長(zhǎng)期保持肝動(dòng)脈通暢，有效地提高了受者及移植物生存率，尤其是對(duì)肝移植術(shù)后1 周內(nèi)發(fā)生HAT 的患者。急診再血管化治療HAT 成功的關(guān)鍵在于早期診斷和治療。

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