2種維持量枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的研究

應(yīng)玲靜，趙雨芳，王葉萍

(金華市中心醫(yī)院，浙江 金華 321000)

原發(fā)性呼吸暫停是早產(chǎn)兒常見(jiàn)臨床癥狀，如果不及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，極易引發(fā)腦缺氧損傷，且時(shí)間越長(zhǎng)，后遺癥機(jī)會(huì)越大[1]。在歐美國(guó)家治療早產(chǎn)兒呼吸暫停指南中，枸櫞酸咖啡因是一線(xiàn)藥物，且取得了很好的臨床療效[2]。本研究比較2種維持量枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2015年6月至2017年6月住院的原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒共110例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)在本院出生，28周≤胎齡≤32周；(2)確診原發(fā)性呼吸暫停：排除貧血、感染、低血糖、顱內(nèi)出血等繼發(fā)因素，符合呼吸暫停的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(3)家屬簽字同意行枸櫞酸咖啡因維持治療。退出或排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)嚴(yán)重的先天性疾病，如染色體異常、多發(fā)畸形、遺傳代謝性疾病等；(2)嚴(yán)重感染、出生時(shí)重度貧血等；(3)中途放棄治療或自動(dòng)出院。入選的早產(chǎn)兒隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各55例，觀察組1例染色體異常，1例放棄治療，1例嚴(yán)重感染死亡，以上3例不進(jìn)入治療路徑；對(duì)照組2例遺傳代謝性疾病，2例染色體異常，3例復(fù)雜性先天性心臟病，2例嚴(yán)重感染死亡，以上9例不進(jìn)入治療路徑。最終完成此研究的觀察組共52例，對(duì)照組共46例。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 2組早產(chǎn)兒在發(fā)生呼吸暫停后常規(guī)采取物理刺激、開(kāi)放氣道、吸氧等治療。若呼吸暫停發(fā)作>3次/d，則使用枸櫞酸咖啡因，負(fù)荷量20mg/kg*d，24h后改維持量，觀察組10mg/kg*d，對(duì)照組5mg/kg*d。2組均用藥至呼吸暫停完全消失后7d停用。

1.2.2 一般情況 收集登記患兒的性別、胎齡、出生體重、出生5min的Apgar評(píng)分、新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS)發(fā)病情況、胎產(chǎn)式。

1.2.3 觀察指標(biāo) (1)治療療效。包括治療有效率(開(kāi)始用藥72h后每天呼吸暫停發(fā)生次數(shù)比未用藥前下降>50%或未復(fù)發(fā)[4])、呼吸暫停癥狀消失時(shí)間(自早產(chǎn)兒出生至最后一次呼吸暫停發(fā)作的時(shí)間，以生后小時(shí)數(shù)計(jì)算)、撤機(jī)成功率(枸櫞酸咖啡因治療過(guò)程中未使用機(jī)械通氣或治療開(kāi)始48h內(nèi)完成撤機(jī)[5])及吸氧時(shí)間(自早產(chǎn)兒出生至完全離氧的天數(shù))；(2)不良反應(yīng)。從開(kāi)始用藥至停用后3天，發(fā)生喂養(yǎng)不耐受、心動(dòng)過(guò)速(心率>180次/分)、高血糖、高血壓和電解質(zhì)紊亂的情況；(3)臨床結(jié)局。包括院內(nèi)死亡、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)發(fā)生率及住院時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較

2組患兒一般情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組一般情況比較

2.2 療效比較

觀察組治療有效率、撤機(jī)成功率高于對(duì)照組，觀察組的呼吸暫停癥狀消失時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05)；而吸氧時(shí)間差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組療效比較

2.3 不良反應(yīng)比較

2組患兒喂養(yǎng)不耐受、心動(dòng)過(guò)速、高血壓、高血糖、電解質(zhì)紊亂發(fā)生率間差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組不良反應(yīng)比較[n(%)]

注：-代表采用Fisher確切概率法

2.4 臨床結(jié)局比較

2組早產(chǎn)兒的院內(nèi)死亡、BPD、ROP發(fā)生率及住院時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組臨床結(jié)局比較

注：-代表采用Fisher確切概率法

3 討論

治療新生兒呼吸暫停的主要藥物是甲基黃嘌呤類(lèi)藥物[6]，代表藥物有咖啡因、茶堿及氨茶堿。由于腸道內(nèi)吸收效果好、生物利用度高、安全范圍大、半衰期長(zhǎng)、無(wú)需監(jiān)測(cè)血藥濃度等優(yōu)點(diǎn)，枸櫞酸咖啡因已成為治療新生兒呼吸暫停的首選用藥，但最佳維持劑量尚未統(tǒng)一。Steer等[7]研究指出，枸櫞酸咖啡因的維持量高達(dá)30mg/kg*d時(shí)安全性仍然非常好，劑量選擇范圍可在20～80mg/kg*d[8]。但其用量并非越大越好。Tracy 等[9]研究指出，枸櫞酸咖啡因劑量為25mg/kg，大腦動(dòng)脈血流下降20%左右，使用劑量為10mg/kg，大腦動(dòng)脈血流恢復(fù)正常需要4h。

目前在治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停上，枸櫞酸咖啡因的維持量推薦為5～10mg/kg*d[8]。本研究通過(guò)對(duì)療效比較得出，觀察組治療有效率、撤機(jī)成功率高于對(duì)照組，觀察組呼吸暫停癥狀消失時(shí)間短于對(duì)照組。這與其作用機(jī)制有關(guān)，咖啡因可阻斷腺苷受體、激動(dòng)呼吸中樞及提高呼吸肌收縮功能，較大劑量的咖啡因能更快地達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度，透過(guò)血腦屏障發(fā)揮作用。而2組患兒喂養(yǎng)不耐受、心動(dòng)過(guò)速、高血糖、高血壓、電解質(zhì)紊亂的發(fā)生率及院內(nèi)死亡、BPD、ROP發(fā)生率、住院時(shí)間均無(wú)明顯差異，證實(shí)本研究使用的維持劑量10mg/kg*d不會(huì)增加不良反應(yīng)及改變臨床結(jié)局。這與趙穎等[4]的研究報(bào)道結(jié)果相符。

通過(guò)本研究得出，在早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的治療上，枸櫞酸咖啡因維持劑量10mg/kg*d比5mg/kg*d更能提高臨床療效，不會(huì)增加不良反應(yīng)及改變臨床結(jié)局。但本研究的樣本數(shù)量不多，尚未對(duì)早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)期影響等方面進(jìn)行研究，有待更深層次的研究。