一個新的下丘腦-胰島軸血糖調(diào)解系統(tǒng)激素分泌的非線性動力學模型

王 穎，劉 雯，佟 倜

（1.吉林大學數(shù)學學院，吉林長春130012；

2.吉林大學第二醫(yī)院胸外科，吉林長春130041）

一個新的下丘腦-胰島軸血糖調(diào)解系統(tǒng)激素分泌的非線性動力學模型

王 穎1，劉 雯1，佟 倜2

（1.吉林大學數(shù)學學院，吉林長春130012；

2.吉林大學第二醫(yī)院胸外科，吉林長春130041）

提出了一個新的下丘腦-胰島軸血糖調(diào)節(jié)系統(tǒng)激素分泌的非線性動力學模型.該模型能夠合理地描述健康人群胰島素、胰升糖素對血糖的調(diào)節(jié)作用以及這些激素隨時間演化的動力學規(guī)律.仿真模擬口服葡萄糖耐量實驗（OGTT）結(jié)果表明，該模型是一個更加符合人體生理實際的血糖調(diào)節(jié)模型.

下丘腦-胰島軸；血糖調(diào)節(jié)；胰島素；胰升糖素；OGTT；非線性動力學模型

文獻［1］首次建立了健康人下丘腦-胰島軸（Hypothalamus-pancreatic island axis，HPA）內(nèi)分泌激素對血糖調(diào)節(jié)的非線性動力學模型.該模型詳細描述了系統(tǒng)內(nèi)胰島素（Insulin，INS）的分泌以及胰島素調(diào)控血糖（blood glucose，GLU）的動力學行為，仿真模擬糖負荷狀態(tài)表明，該模型輸出的數(shù)據(jù)與健康人實際口服葡萄糖耐量實驗（Oral glucose tolerance test，OGTT）結(jié)果相符合，說明這是一個有效的模型.但上述模型是在簡化系統(tǒng)參與因子，只選取主要影響因素而沒有全面考慮其他激素對系統(tǒng)影響的前提下建立的.因此，有必要對原有模型進行改進，建立更符合人體生理實際分泌代謝的新模型.由生理學可知，胰島素是調(diào)節(jié)血糖和維持血糖穩(wěn)定最重要的激素，此外，血糖的調(diào)節(jié)過程還受其他激素的作用，例如胰升糖素（Glucagon，GC）、腎上腺激素等也都實際參與了對血糖的調(diào)節(jié).人體血糖的調(diào)節(jié)是在下丘腦-胰島軸系統(tǒng)內(nèi)完成的，這是一個及其復(fù)雜的過程［2］，除了有腦神經(jīng)遞質(zhì)和胰島素參與外還有與胰島素相拮抗的激素——胰升糖素以及其他激素的參與.糖負荷狀態(tài)下胰島在血糖和下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）的雙重刺激下，使胰島B細胞分泌大量胰島素來加速血糖代謝和儲存，使血糖水平降低，同時高濃度的胰島素又通過外周血通路下調(diào)胰島A細胞的分泌，使胰升糖素分泌減少，而低血糖時又會上調(diào)胰島A細胞分泌胰升糖素，并通過外周血液循環(huán)進入肝臟刺激肝糖原向血液釋放葡萄糖使血糖升高，防止低血糖發(fā)生，從而保持人體血糖平穩(wěn)［3］.因此，建立了新的加入胰升糖素影響的下丘腦-胰島軸內(nèi)分泌激素對血糖調(diào)節(jié)的非線性動力學模型.

1 新模型

根據(jù)下丘腦-胰島軸血糖調(diào)節(jié)規(guī)律建立的新模型各參量關(guān)系框圖如圖1所示.框圖中表示了各調(diào)節(jié)激素之間的相互作用和物質(zhì)流向，并加進了胰腺組織中的胰島A細胞分泌胰升糖素對血糖影響的通路.其中：⊕和?分別表示激活和抑制作用，是復(fù)雜的酶促反應(yīng)過程，遵從Michaelis-Menten酶促反應(yīng)定律的推廣形式；雙箭頭?表示代謝清除；實線框內(nèi)的是血液中可測到的激素或葡萄糖含量；虛線框中是細胞或組織器官.

圖1 新模型下丘腦-胰島軸血糖調(diào)節(jié)框圖

考慮到激素分泌都具有飽和性、不能無限制增大的特點，因此把激素分泌的產(chǎn)生項用分數(shù)形式表示，并把分子和分母都寫成了多項式的形式，根據(jù)血糖調(diào)節(jié)框圖新建立的非線性動力學方程如下：

其中：x1，x2，x3，x4分別為血液中乙酰膽堿濃度、胰島素濃度、胰升糖素濃度和葡萄糖濃度，單位分別是nmol／L，μIU／mL，pg／mL，mg／dL；xi（0）＝x0i（i＝1，2，3，4）表示x1，x2，x3，x4糖負荷開始的初始濃度值；t為時間，單位是min；ai（i＝0，1，…，20）是常系數(shù)；bj（j＝1，2，3，4）為激素或血糖x1，x2，x3，x4的代謝清除系數(shù)（或降解系數(shù)），均為正數(shù).方程中各正項為各激素產(chǎn)生項，負項為代謝清除項.新增加的方程（1c）表示了胰升糖素和其他激素相互作用的動力學關(guān)系，方程（1d）為修改后的方程，增加了a20x3項，表示胰升糖素對血糖的影響.

上述方程中待定系數(shù)ai（i＝0，1，…，20），bj（j＝1，2，3，4）共24個，且不存在一組完整的實驗數(shù)據(jù)或曲線，因此不能用一般方法（如阻尼二乘法和線性回歸法等）來求解這些系數(shù)，只能用試驗法，經(jīng)過上千次的反復(fù)試驗確定出了一組較理想且符合要求的數(shù)據(jù)，最后得到了具有確定系數(shù)的動力學方程：

2 方程的解

依據(jù)現(xiàn)有數(shù)學理論分析可知方程2沒有解析解，只能利用計算機求出方程的數(shù)值解，因此采用四階Runge-Kutta變步長數(shù)值積分法并用Maple軟件編程求解，即對滿足初始條件的微分方程組（2a）—（2d）的一組數(shù)據(jù)進行求解計算，得到了方程的數(shù)值解（見圖2）.

圖2 模型輸出的健康人血漿葡萄糖、胰島素、胰高血糖素濃度隨時間的變化曲線（動態(tài)數(shù)值解）

3 結(jié)果分析

由圖2可以看出健康人糖負荷后，人體血糖濃度開始快速升高，在40min后達到最大值，隨后開始下降，180min后血糖水平恢復(fù)到接近初始狀態(tài)值，與此同時胰島素濃度也隨血糖濃度平行變化也在40min左右達到最大值，隨后開始逐漸下降，180min后恢復(fù)到接近初始狀態(tài)值.而胰升糖素濃度從糖負荷開始緩慢下降但降幅較小，50min達到最小值，隨后開始逐漸上升，180min回到初始值附近.這一結(jié)果與文獻［4-5］報道的正常人口服葡萄糖耐量實驗（OGTT）給出的數(shù)據(jù)相符合（見表1）.

表1 正常人口服葡萄糖耐量（OGTT）實驗值與模型計算值

總體來看，上述模型較全面地考慮了各激素之間的相互調(diào)節(jié)作用，并以實驗為依據(jù)，求得模型方程的解與實驗值符合得較好并符合生理學解釋，能夠較好地反映健康人胰島素、胰升糖素激素分泌和對血糖的調(diào)節(jié)規(guī)律，說明這個新模型是合理的.

4 結(jié)語及展望

早在20世紀80年代就有人嘗試用非線性動力學模型來研究人體復(fù)雜生理系統(tǒng)，特別是對內(nèi)分泌系統(tǒng)中激素的周期性節(jié)律變化做了深入地研究［6－7］，這種通過建立人體內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié)的數(shù)學模型將非線性動力學理論應(yīng)用于人體生理調(diào)節(jié)系統(tǒng)，并通過計算機仿真來模擬人體激素釋放的動態(tài)過程的研究又成為近期關(guān)注的熱點［8－9］.需要說明的是我們在研究該模型方程的過程中發(fā)現(xiàn)模型的解具有相當大的不穩(wěn)定性，在特定條件下會出現(xiàn)振蕩，這預(yù)示該模型可能還存在周期振蕩解，也就是說在血糖調(diào)節(jié)過程中激素應(yīng)該是以脈沖方式分泌釋放的，近期有關(guān)對胰島素分泌方式的研究［10］也支持我們的這一觀點，盡管我們對胰島素這種脈沖式分泌調(diào)節(jié)的生理學意義還不十分清楚，但胰島素的這種脈沖分泌方式有可能會成為今后預(yù)測和診斷2型糖尿病的一個重要因子.這提示我們從非線性動力學模型出發(fā)探究血糖調(diào)節(jié)過程中胰島素脈沖分泌機制的規(guī)律應(yīng)是今后研究的重點.

［1］ 王穎，孫迎春，佟倜.下丘腦-胰島軸血糖調(diào)節(jié)的非線性動力學模型［J］.東北師大學報：自然科學版，2010，42（1）：133-136.

［2］ 施密特，特夫斯.人體生理學［M］.北京：科學出版社，1991：759-760.

［3］ 姚泰.生理學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：401-405.

［4］ 胡紹文，郭瑞林，童光煥.實用糖尿病學［M］.北京：人民軍醫(yī)出版社，2003：82-83.

［5］ 陳超鳳，沈潔，陳志，等.不同糖代謝狀態(tài)人群OGTT條件下血漿GIP及GC水平變化［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2012，22（36）：30-34.

［6］ BERGMAN RN，IDER YZ，BOWDEN CR，et al.Quantitalive estimation of insulin sensitivity［J］.Am J Physiol，1979，236：667-677.

［7］ LIU BINGZHENG，ZHAO ZHENYE，CHEN LIANSONG.A mathemarieal model of reulition system of the seererion of glueoeortleo：ds［J］.J Biol Phys，1990，17：221-233.

［8］ 趙泓揚，劉立生，韓慶邦.一種基于HHT和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的智能軸承狀態(tài)監(jiān)控系統(tǒng)［J］.東北師大學報：自然科學版，2013，45（2）：73-78.

［9］ 付軍，吳喆，朱宏.一類非線性周期種群系統(tǒng)的最優(yōu)收獲控制［J］.東北師大學報：自然科學版，2013，45（2）：5-9.

［10］ 于浩泳，吳海婭，賈偉平.胰島素脈沖樣分泌的機制及臨床意義［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005，21（3）：285-287.

A new non-linear dynamics model of the pulsatile secretion of blood glucose regulation by hypothalamus-pancreatic island axis

WANG Ying1，LIU Wen1，TONG Ti2
（1.School of Mathematics，Jilin University，Changchun 130012，China；2.Department of Thoracic Surgery，No.2Hospital of Jilin University，Changchun 130041，China）

The investigation put forward a new hormone secretion nonlinear dynamic model of hypothalamus-islet blood glucose regulation system.The result of the model can reasonably describe the regulating effect of blood glucose of healthy population's insulin and glucagon.It can also obtain the kinetics law of endocrine hormone evolving with time.The simulated oral glucose tolerance test（OGTT）results show that the blood glucose accommodation model is a better one which is more conformed to physiological facts of human.

hypothalamus-pancreatic island axis；blood glucose regulation；insulin；glucagon；OGTT；non-linear dynamics model

O 175.14；Q 45 ［學科代碼］ 110·5110

A

（責任編輯：石紹慶）

1000-1832（2015）03-0064-04

10.16163／j.cnki.22-1123／n.2015.03.014

2014-09-09

吉林省科技發(fā)展計劃項目（20030543-3，20080734）.

王穎（1962—），女，教授，博士研究生導師，主要從事醫(yī)學非線性動力學系統(tǒng)研究；佟倜（1962—），男，教授，博士研究生導師，主要從事胸外科臨床及基礎(chǔ)醫(yī)學研究.